心血管病是慢性腎?。╟hronic kidney disease, CKD）患者的主要并發(fā)癥。繼發(fā)于CKD的心血管病的特征是心臟重塑、動脈粥樣硬化和動脈硬化。目前心血管病的藥物基因組學(xué)研究和臨床應(yīng)用是最為活躍的一個(gè)領(lǐng)域，華法林、氯吡格雷、辛伐他汀等藥物的基因檢測都已被納入FDA的藥品說明和相關(guān)指南中。

華法林是一種維生素K拮抗劑，通過抑制凝血因子II、VII、IX、X和蛋白C、S的形成來抑制凝血，其臨床療效和不良反應(yīng)存在很大的個(gè)體差異，血藥濃度過高或敏感性增加可導(dǎo)致嚴(yán)重出血事件。因此，需要在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)頻繁監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR），以確定華法林的最適劑量。腎功能受損的患者在使用華法林時(shí)，抗凝效果更差、大出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，所以需要更低劑量的華法林。

華法林的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)受多種基因型的影響。已知藥物代謝酶CYP2C9、CYP4F2以及影響藥物敏感性的VKORC1基因變異是影響華法林劑量的主要遺傳因素，臨床已用于預(yù)測達(dá)到最佳抗凝效果（INR）所需的華法林起始劑量。

抗血小板藥物（普拉格雷、替格瑞洛、氯吡格雷）適用于冠狀動脈支架置入術(shù)以及腎動脈支架植入術(shù)后的患者。由于這類藥物存在不同的出血、治療失敗和增加用藥成本的風(fēng)險(xiǎn)，缺乏有效的治療反應(yīng)生物標(biāo)志物成為其臨床應(yīng)用的主要挑戰(zhàn)。

最常用的處方藥物氯吡格雷是一種前藥，需要經(jīng)過CYP2C19酶代謝成活性物質(zhì)才能發(fā)揮抗血小板聚集的作用。CYP2C19代謝酶活性降低的患者（慢代謝）體內(nèi)活性代謝物生成減少，血小板抑制率降低。相反，CYP2C19活性增加的患者（快代謝和超快代謝）由于其氯吡格雷活性代謝物的生成增加，因此，理論上具有更高的血小板抑制率和出血風(fēng)險(xiǎn)。

辛伐他汀、阿托伐他汀等他汀類藥物是常用的降膽固醇藥物，肌毒性是他汀類藥物罕見且最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可進(jìn)一步發(fā)展為橫紋肌溶解癥。盡管大多數(shù)他汀類藥物的毒性風(fēng)險(xiǎn)較低，但大劑量（80mg）辛伐他汀的風(fēng)險(xiǎn)可能略高于其他他汀類藥物（36mg）。

有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽 OATP1B1由SLCO1B1基因編碼，該基因第5號外顯子的c.521T>C（Val174Ala）多態(tài)性是亞洲人群中的主要遺傳變異，CC基因型個(gè)體OATP1B1對其底物的攝取能力顯著降低，使辛伐他汀、阿托伐他汀等藥物的血藥濃度升高，肌病和橫紋肌溶解癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，為了降低肌病等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，建議臨床根據(jù)SLCO1B1基因型選擇合適種類和劑量的他汀類藥物進(jìn)行治療。

腎移植是慢性腎病5期（終末期）患者的首選治療方法，移植后用藥如硫唑嘌呤、他克莫司、伏立康唑等具有有效治療窗窄，且患者對藥物的反應(yīng)差異大等特點(diǎn)。如前所述，遺傳因素是藥物反應(yīng)個(gè)體差異的重要原因，因此，腎移植后用藥也是目前藥物基因組學(xué)臨床應(yīng)用較多的一個(gè)領(lǐng)域。

硫唑嘌呤是移植后用于長期維持免疫抑制治療的抗代謝物，是腎移植患者降低成本的重要策略。硫唑嘌呤作為前體藥物在肝臟內(nèi)經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)化為6-巰基嘌呤（6-MP）。6-MP可經(jīng)TPMT代謝為無活性的6-甲巰基嘌呤（6-MMP）。TPMT活性降低可增加巰嘌呤類藥物的造血系統(tǒng)毒性（嚴(yán)重的骨髓抑制）。

FDA已批準(zhǔn)在硫唑嘌呤的藥品說明書中增加在用藥前進(jìn)行TPMT基因多態(tài)性檢測的建議。CPIC建議TPMT酶活性低的個(gè)體在接受6-MP治療時(shí)減少用藥劑量，中間代謝型個(gè)體的起始劑量為常規(guī)劑量的30~70％，慢代謝型個(gè)體應(yīng)減少至常規(guī)用藥劑量的1/10，或每周3次給予常規(guī)劑量的藥物，或考慮更換其他藥物，以避免發(fā)生嚴(yán)重的造血系統(tǒng)毒性。此外，TPMT活性極高的個(gè)體接受常規(guī)劑量的6-MP治療時(shí)可能達(dá)不到治療效果。

他克莫司是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，是移植后長期免疫抑制治療的基礎(chǔ)藥物。其臨床應(yīng)用以常規(guī)治療的藥物監(jiān)測為特點(diǎn)，治療窗窄，個(gè)體間血藥濃度差異大。器官移植患者應(yīng)用他克莫司后血藥濃度偏低可導(dǎo)致急性排斥反應(yīng)和藥物敏感性降低；血藥濃度偏高則容易發(fā)生腎毒性、神經(jīng)毒性、糖尿病、高血脂癥、高血壓和胃腸道紊亂等不良反應(yīng)。

CYP3A5在他克莫司的代謝中起重要作用，其活性降低可導(dǎo)致他克莫司的血藥濃度升高，不良反應(yīng)增加。CPIC指南建議攜帶CYP3A5*3/*3基因型的移植患者減少他克莫司的用藥劑量，以避免發(fā)生藥物不良反應(yīng)。

伏立康唑是一種三唑類抗真菌藥物，用于腎移植和侵襲性真菌感染患者。與上述移植后用藥相似，伏立康唑的藥物反應(yīng)個(gè)體差異性大，治療窗較窄，需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。

伏立康唑的代謝主要通過CYP2C19進(jìn)行。CYP2C19 快代謝與慢代謝個(gè)體伏立康唑的血藥濃度存在顯著差異，慢代謝個(gè)體在應(yīng)用常規(guī)劑量藥物時(shí)可能出現(xiàn)毒副反應(yīng)，建議減少用藥劑量；在常規(guī)劑量治療時(shí)，若快代謝個(gè)體療效不佳或慢代謝個(gè)體出現(xiàn)毒副反應(yīng)時(shí)均應(yīng)考慮更換藥物。FDA批準(zhǔn)的藥品說明書中指出應(yīng)用伏立康唑前需檢測CYP2C19基因型，以確保用藥安全。

高尿酸血癥是慢性腎病患者最常見的并發(fā)癥，是疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。別嘌呤醇通常用于降低尿酸水平，該藥是造成藥物相關(guān)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（severe cutaneous adverse reactions , SCARs）的主要原因之一，包括中毒性表皮壞死溶解和Steven Johnson綜合征。

藥物引起的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)與主要組織相容性復(fù)合體（MHC）位點(diǎn)的HLA-B*58:01等位基因有關(guān)。HLA-B*58:01最初在東亞人群中發(fā)現(xiàn)，研究證實(shí)，該位點(diǎn)是別嘌呤醇嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的最大危險(xiǎn)因素和特異性基因標(biāo)志物。攜帶至少一個(gè)HLA-B*58:01等位基因的患者，使用別嘌呤醇發(fā)生嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高。CPIC指南建議，攜帶HLA-B*58:01等位基因的患者禁用別嘌呤醇。

[1]Johnson JA, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for pharmacogenetics-guided warfarin dosing. Clin Pharmacol Ther 102: 397–404, 2017.

[2] Scott SA, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium: Clinical Pharmacog- enetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy. Clin Pharmacol Ther 94: 317–323, 2013.

[3]Ramsey LB, et al. The clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline for SLCO1B1 and simvastatin-induced myopathy. Clin Pharmacol Ther 96: 423–428, 2014.

[4]Relling MV, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium: Clinical Pharmaco- genetics Implementation Consortium guidelines for thiopurine methyltransferase genotype and thiopurine dosing. Clin Pharmacol Ther 89: 387–391, 2011.

[5]BirdwellKA, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for CYP3A5 genotype and tacrolimus dosing. Clin Pharmacol Ther 98: 19–24, 2015.

[6]Moriyama B, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for CYP2C19 and voriconazole therapy. Clin Pharmacol Ther 102: 45-51, 2017

[7]Hershfield MS, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for human leukocyte antigen-B genotype and allopurinol dosing. Clin Pharmacol Ther 93: 153–158, 2013.

[8]Solomon M, et al. Clinical Pharmacogenomics Applications in Nephrology. Clin J Am Soc Nephrol 13:2018.