近日，《The American Journal of Human Genetics》期刊上發(fā)表了題為“The genetic architecture of pediatric cardiomyopathy”的文章。為了了解原發(fā)性兒童心肌病的遺傳因素，研究人員對528名心肌病兒童進(jìn)行了外顯子組測序，在32%的受累個體中確定了遺傳原因。因此，確定了有關(guān)兒童心肌病遺傳結(jié)構(gòu)的重要信息，并支持兒童臨床基因檢測的建議，同時說明了年齡、血統(tǒng)和亞表型在遺傳結(jié)構(gòu)上的差異，并為調(diào)查多基因貢獻(xiàn)的大型研究提供了理論依據(jù)。

為了了解原發(fā)性兒童心肌病的遺傳因素，研究人員對528名心肌病兒童進(jìn)行了外顯子組測序。利用臨床解釋指南和與心肌病相關(guān)的靶向基因，在32%的受累個體中確定了遺傳原因。心肌病亞表型因血統(tǒng)、診斷年齡和家族史而不同。小于1歲的嬰兒不太可能有分子診斷（p<0.001）。通過使用一組1703個候選基因和信息學(xué)工具，在56%的受累個體中發(fā)現(xiàn)了罕見和有害的變異。與兩個獨立的對照組，即千人基因組計劃（p<0.001）和SPARK親本對照組（p<1×10-16）相比，研究人員發(fā)現(xiàn)受累個體的有害變異負(fù)荷顯著。當(dāng)按血統(tǒng)、變異類型和亞表型進(jìn)行分層時，心肌病變異負(fù)荷仍顯著，強調(diào)了理解這些因素對遺傳結(jié)構(gòu)貢獻(xiàn)的重要性。這一發(fā)現(xiàn)中候選基因的富集表明心肌病亞表型特異性病因和表現(xiàn)形式的多基因機制。這些結(jié)果確定了有關(guān)兒童心肌病遺傳結(jié)構(gòu)的重要信息，并支持兒童臨床基因檢測的建議，同時說明了年齡、血統(tǒng)和亞表型在遺傳結(jié)構(gòu)上的差異，并為調(diào)查多基因貢獻(xiàn)的大型研究提供了理論依據(jù)。

圖1. 外顯子組測序的診斷率

注：（A-C）對37個已知心肌病相關(guān)基因的外顯子組數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選，并根據(jù)臨床指南對變異進(jìn)行分類，以確定致病或可能致病變異，這些變異的存在被認(rèn)為是陽性結(jié)果。

（A）總診斷率。（B）按血統(tǒng)劃分的診斷率。（C）按心肌病亞型劃分的1歲以下嬰兒（灰色條）和較大兒童（黑色條）的診斷率。每個年齡組的參與人數(shù)顯示在每條下方。

DCM，擴張型心肌?。籋CM，肥厚型心肌?。籐VNC，左室致密化不全；PCM，兒童心肌??；RCM，限制型心肌病。

圖2. 心臟發(fā)現(xiàn)基因的變異負(fù)荷分析顯示，兒童心肌病隊列中的變異負(fù)荷富集

注：（A）變異負(fù)荷，以具有有害變異的樣本的百分比表示，按表型劃分，包括共識、ClinVar、不耐受和組合基因集。百分比顯示在每條的上方，個體數(shù)量顯示在x軸的括號中。

（B）按血統(tǒng)和表型劃分的共識、ClinVar、不耐受和組合基因集的變異負(fù)荷。PCM參與者與千人基因組（1000G）數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

Combined，出現(xiàn)在共識、ClinVar、錯義不耐受或功能缺失不耐受的基因列表中的基因。

DCM，擴張型心肌??；HCM，肥厚型心肌??；LoF，功能缺失；LVNC，左室致密化不全；PCM，兒童心肌病；RCM，限制型心肌病。

*兒童心肌病和千人基因組（1000G）之間負(fù)荷存在顯著差異（p<0.001）。

總之，這項針對北美原發(fā)性PCM兒童的多位點研究表明，雖然從原發(fā)性成人心肌病遺傳學(xué)研究中確定的基因具有臨床價值，但仍有改進(jìn)的空間。具體而言，該研究結(jié)果表明，擴大包括嬰兒和非歐洲血統(tǒng)個體在內(nèi)的更多樣化的研究人群，將對提高診斷性基因檢測的診斷率至關(guān)重要。此外，罕見的有害變異負(fù)荷的增加表明需要考慮額外的基因以及多基因遺傳模型。研究人員期望這一龐大的兒科隊列將為兒科醫(yī)生提供所需的證據(jù)，以支持廣泛的臨床基因檢測和研究人員檢驗新基因貢獻(xiàn)的機會。