DCM是一種遺傳性疾病，多為常染色體顯性遺傳，也存在X連鎖、常染色體隱性和線粒體遺傳的模式。DCM的主要特征是進(jìn)行性左心室（LV）或雙心室擴(kuò)張和收縮受損，但其并非完全由異常負(fù)荷（高血壓或心臟瓣膜病）或冠狀動脈疾病導(dǎo)致。DCM患者易發(fā)生室性心律失常，約30%的患者甚至?xí)l(fā)生猝死。

作者主要通過軟件預(yù)測大多有害、人群頻率較低、相關(guān)疾病臨床表型等方面定義與DCM相關(guān)的假定致病變異。

篩選UK Biobank中同時接受了全外顯子組測序（WES），心電圖（ECG）和心血管磁共振（CMR）的受試者進(jìn)行研究（見圖1）。

圖1：研究人群選擇標(biāo)準(zhǔn)。

注：A. 流程圖展示研究人群的篩選順序/排除標(biāo)準(zhǔn)。B. 韋恩圖顯示UK Biobank人群中做WES、12導(dǎo)聯(lián)ECG和CMR的受試者數(shù)量。

使用3種變異檢測策略（1種主要策略，2種次要策略）識別DCM患者中44個假定致病基因。觀察到的表型分級為：DCM（臨床或心血管磁共振診斷）；早期DCM特征（包括心律失?；騻鲗?dǎo)疾病、孤立性心室擴(kuò)張、低收縮性非擴(kuò)張型心肌病）；或表型陰性（見圖2）。

圖2：在攜帶DCM相關(guān)假定致病變異的受試者中，3種變異過濾策略用于表型確定、分類和臨床/亞臨床表型。

注：CDC=心臟傳導(dǎo)疾?。籆MP=心肌?。籆MR=心血管磁共振；DCM=擴(kuò)張型心肌??；ESC=歐洲心臟病學(xué)會；FAF=過濾等位基因頻率；pLOF=預(yù)測的功能喪失變體；PVC=室性早搏；VT=室性心動過速；WES=全外顯子組測序。

根據(jù)第一種變異檢測策略（主要檢測策略），在18665名受試者中，有1463名（7.8%）存在1種以上的假定致病變異。0.34%的受試者為臨床DCM，5.7%的受試者有早期DCM特征。根據(jù)ECG和心血管磁共振，有1.6%的受試者為亞臨床DCM，另有15.9%的受試者存在早期DCM特征。心律失?；騻鲗?dǎo)疾?。?5.2%）是最常見的早期DCM特征，其次是低動力非擴(kuò)張型心肌病。所有3種變異檢測策略的綜合臨床/亞臨床外顯率在30%以下。與攜帶中度/有限證據(jù)的基因變異受試者相比，在攜帶確定/強(qiáng)證據(jù)的假定致病基因變異的受試者中，臨床DCM更為普遍。

在UK Biobank中，約1/6攜帶DCM相關(guān)假定致病變異的成人ECG和/或心血管磁共振都會表現(xiàn)出亞臨床表型，最常見的是在無實質(zhì)性心功能障礙的情況下出現(xiàn)心律失常?？紤]到變異致病性判定的困難、疾病的外顯率低和臨床可操作性的不確定性，目前將基因優(yōu)先的方法應(yīng)用于DCM的臨床決策是有挑戰(zhàn)性的，但可能對表現(xiàn)出相對較高外顯率的臨床可操作基因有用。