Alport綜合征

85%的Alport綜合征是X連鎖遺傳的，由COL4A5致病變異導(dǎo)致；其余15%是由COL4A3或COL4A4基因中的兩種變異導(dǎo)致，屬于常染色體隱性遺傳。90%攜帶COL4A5變異的男性在40歲時(shí)出現(xiàn)腎衰竭，需要替代治療；15-30%攜帶COL4A5變異的女性在60歲時(shí)出現(xiàn)腎衰竭。大多數(shù)為常染色體隱性遺傳的Alport綜合征患者，一般在第二個(gè)十年末發(fā)展為腎衰竭。

攜帶COL4A3或COL4A4雜合變異的個(gè)體是隱性Alport綜合征的攜帶者，有時(shí)被稱為薄基底膜腎病（TBMN）或常染色體顯性Alport綜合征。雜合攜帶者的血尿、蛋白尿、血壓和腎功能通常處于正常水平，沒有聽力損失或眼睛缺陷，但約10%的個(gè)體在60歲時(shí)可能會發(fā)展為腎衰竭。

   局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）

局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）在組織學(xué)上表現(xiàn)為系膜硬化，臨床上表現(xiàn)為蛋白尿和進(jìn)行性腎衰竭，通常對類固醇和烷化劑治療無效，也腎移植中也不會復(fù)發(fā)。

Alport綜合征和薄基底膜腎病也常被組織學(xué)診斷為FSGS。COL4A3-COL4A5變異存在于22-38%的家族性FSGS患者和5-10%的散發(fā)性患者中（見表1）。COL4A3-COL4A5基因變異在患有FSGS的兒童和成人中同樣常見。對于具有聽力損失、晶狀體圓錐或斑點(diǎn)視網(wǎng)膜病、或片狀腎小球基底膜（GBM）的患者，檢出1個(gè)COL4A5變異、或者2個(gè)COL4A3或COL4A4變異的概率較大，但綜合征異常不會增加雜合COL4A3或COL4A4變異的檢出率。

     表1. Alport綜合征基因（COL4A5、COL4A3、COL4A4）變異在家族性和散發(fā)性疾病中所占比例

   終末期腎衰竭

COL4A5、COL4A3、COL4A4基因的致病性變異可能在約10%的腎衰竭患者中發(fā)現(xiàn)，而這些患者此前病因尚不明確。在腎衰竭患者中，COL4A5基因變異比COL4A3和COL4A4基因變異更常見。大多數(shù)具有COL4A5致病性變異的男性，以及具有兩個(gè)COL4A3或COL4A4變異的個(gè)體，在發(fā)展為腎衰竭之前，通常根據(jù)臨床特征就可以確診。

COL4A5基因的致病性變異很可能是導(dǎo)致蛋白尿、FSGS和腎衰竭的原因。蛋白尿、FSGS和腎衰竭，發(fā)生在幾乎所有攜帶半合子COL4A5變異的男性患者中，但只在部分?jǐn)y帶雜合COL4A5變異的女性患者中有發(fā)現(xiàn)。此外，攜帶COL4A5變異的男性通常比女性更早出現(xiàn)蛋白尿。

   IgA腎小球腎炎

患有IgA腎小球腎炎和伴有薄基底膜腎病或X連鎖遺傳的Alport綜合征的個(gè)體并不少見。高達(dá)20%的IgA腎小球腎炎家系具有致病性COL4A3或COL4A4變異，或較少見的COL4A5變異。

有趣的是，通常只有一名攜帶COL4A3或COL4A4雜合變異的家庭成員被確診為IgA腎小球腎炎，這類患者可能是因?yàn)樗麄円虻鞍啄蚧蚰I損害接受了腎活檢而被診斷出來。而其他家庭成員則表現(xiàn)為持續(xù)性血尿、蛋白水平和腎功能正常等非IgA腎小球腎炎特征。

目前尚不清楚IgA腎小球腎炎與COL4A3-COL4A5變異的關(guān)系。攜帶COL4A3或COL4A4雜合變異易患IgA腎小球腎炎的論點(diǎn)是：相應(yīng)變薄的GBM可促進(jìn)IgA分子從腎小球毛細(xì)血管中流出，并隨后在易感個(gè)體的系膜中沉積（見圖1）。

     圖1. COL4A3/COL4A4基因變異與IgA腎小球腎炎之間的關(guān)系的潛在機(jī)制

   囊性腎病

由PKD1和PKD2致病性變異引起的常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）是囊性腎病的最常見原因。而部分發(fā)生在年輕人中的囊腫，可能是由COL4A4或COL4A5致病性變異導(dǎo)致。因此，對于無多囊腎家族史的囊性腎病患者，應(yīng)懷疑攜帶COL4A4和COL4A5致病性變異，主要表現(xiàn)為50歲前首次發(fā)現(xiàn)囊腫，囊腫數(shù)量少，增大緩慢，腎體積正常，肝臟不受影響。

   進(jìn)行COL4A3-COL4A5基因檢測的臨床意義

（1）對于患有FSGS、不明原因腎衰竭、家族性IgA腎小球腎炎或非ADPKD引起的囊性腎病的個(gè)體，如果被證明攜帶COL4A3-COL4A5致病性變異，應(yīng)根據(jù)“Alport綜合征和薄基底膜腎病診斷和治療專家指南”進(jìn)行治療。

（2）應(yīng)監(jiān)測攜帶COL4A3-COL4A5基因變異的個(gè)體是否出現(xiàn)蛋白尿、高血壓和腎損害，而攜帶1個(gè)COL4A5變異或2個(gè)COL4A3或COL4A4變異的個(gè)體應(yīng)檢查聽力損失和影響視力的視網(wǎng)膜并發(fā)癥。

（3）由于COL4A5變異而患有X連鎖遺傳的Alport綜合征的男性，以及由于COL4A5變異并伴有蛋白尿、高血壓或腎損害的女性，應(yīng)使用腎素-血管緊張素-醛固酮阻斷治療，以延緩腎衰竭。由于COL4A3或COL4A4的兩種變異以反式形式存在而導(dǎo)致常染色體隱性Alport綜合征的個(gè)體應(yīng)從診斷時(shí)開始接受治療。攜帶COL4A3或COL4A4雜合變異的個(gè)體應(yīng)在出現(xiàn)蛋白尿、高血壓或腎損害時(shí)開始治療。

（4）受影響個(gè)體的高危家庭成員也應(yīng)篩查COL4A3-COL4A5基因上的致病性變異。建議攜帶1個(gè)COL4A5變異、2個(gè)COL4A3或COL4A4變異、或1個(gè)COL4A3或COL4A4雜合變異的男性和女性患者的直系親屬應(yīng)進(jìn)行基因檢測。

   結(jié)論

許多可能攜帶COL4A3-COL4A5致病性變異的個(gè)體尚未被診斷，F(xiàn)SGS、不明原因腎衰竭、家族性IgA腎小球腎炎以及疑似的囊性腎病患者中，這些基因變異的證明擴(kuò)大了COL4A3-COL4A5相關(guān)疾病譜。無論臨床表現(xiàn)如何，檢出COL4A3-COL4A5變異意味著受影響個(gè)體應(yīng)根據(jù)“Alport綜合征和薄基底膜腎病診斷和治療的專家指南”進(jìn)行治療，高危家庭成員也應(yīng)予以鑒別和治療。