急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋcute lymphoblastic leukaemia，ALL）是一種起源于淋巴細(xì)胞的B系或T系細(xì)胞在骨髓內(nèi)異常增生的惡性腫瘤性疾病。男女發(fā)病比例約為1.2 : 1，多見(jiàn)于兒童，在1-4歲兒童中發(fā)病率最高。約60%的急性淋巴細(xì)胞白血病是在20歲之前診斷出來(lái)的。ALL的特征是存在與淋巴前體細(xì)胞分化和增殖相關(guān)的染色體異常和基因改變，這些異常是重要的預(yù)后因素。根據(jù)腫瘤細(xì)胞的免疫表型可將ALL分為急性B淋巴細(xì)胞白血病（B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia, B-ALL）和急性T淋巴細(xì)胞白血?。═-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia, T-ALL）。在過(guò)去的十年里，隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步，我們對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病的認(rèn)識(shí)取得了重大進(jìn)展，本文主要總結(jié)了ALL的遺傳學(xué)特征。

B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病包含多種以染色體變異（包括非整倍性或染色體重組）為特征的亞型（表1）。染色體數(shù)目異常包含超二倍體（hyperdiploid）和亞二倍體（hypodiploid），染色體易位可導(dǎo)致融合基因的發(fā)生，主要包含TCF3-PBX1、BCR-ABL1、ETV6-RUNX1和MLL重排等。根據(jù)染色體異常確定ALL的疾病亞型是危險(xiǎn)分層的重要步驟，其次，拷貝數(shù)改變和基因突變也是導(dǎo)致白血病發(fā)生的次級(jí)事件。

表1 B-ALL的主要亞型

高超二倍體（High hyperdiploidy）是指至少增加5條染色體導(dǎo)致的染色體數(shù)目大于50，存在于25%的兒童ALL，小于3%的青少年和青年（adolescents and young adults, AYAs）以及成年ALL，且與預(yù)后良好相關(guān)。高超二倍體ALL患者存在組蛋白修飾基因CREBBP、WHSC1、SUV420H1、SETD2和EZH2突變，或RTK-RAS信號(hào)通路基因FLT3、NRAS、KRAS和PTPN11突變。中位年齡在9-10歲的兒童更易發(fā)生21號(hào)染色體內(nèi)部擴(kuò)增，然而其預(yù)后存在爭(zhēng)議。

亞二倍體（hypodiploid）是指常染色體缺失導(dǎo)致數(shù)目少于44條，包含兩個(gè)亞型，分別具有不同的轉(zhuǎn)錄圖譜和遺傳學(xué)改變。具有RAS激活和IKZF3突變的近單倍體ALL （24-31條染色體）在兒童（2%）、AYAs和成年人（<1%）中都很罕見(jiàn)。低亞二倍體ALL（32-39條染色體）存在TP53、IKZF2和RB1突變，預(yù)后較差，且發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，在兒童中極為罕見(jiàn)（<1%），AYAs中為5%，成年人中超過(guò)10%。

KMT2A（MLL）重排見(jiàn)于80%以上的0-1歲患兒，在兒童和AYAs中的發(fā)生率約5%，在成人中的發(fā)生率約為15%。MLL重排的嬰兒ALL患者很少有額外的突變，表明僅MLL突變足以誘導(dǎo)白血病轉(zhuǎn)化。MLL重排與預(yù)后不良相關(guān)。

TCF3-PBX1融合基因與預(yù)后良好相關(guān)。TCF3-PBX1見(jiàn)于約5%的兒童和成人。相比之下，TCF3-HLF見(jiàn)于不到1%的ALL中，與預(yù)后不良相關(guān)。

BCR-ABL融合突變的發(fā)生率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加（兒童2%，AYAs 6%，成年人25%以上），且與預(yù)后不良相關(guān)，此類患者對(duì)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）治療敏感。IKZF1突變是BCR-ABL1和Ph-like ALL的標(biāo)志，與預(yù)后不良相關(guān)。

Ph-like ALL與Ph ALL具有相似的基因表達(dá)譜，但缺乏BCR-ABL融合基因。Ph-like ALL的基因組改變影響B(tài)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子受體和酪氨酸激酶信號(hào)，這些分類包括CRLF2基因重排（IGH-CRLF2和P2RY8-CRLF2；50%），ABL類酪氨酸激酶基因重排（ABL1、ABL2、CSF1R、PDGFRA、PDGFRB；12%），JAK2重排（5-10%），EPOR突變（3-10%），JAK-STAT激活突變（JAK1、JAK2、TLT3、ILR7、SH2B3和TSLP；約10%）和RAS信號(hào)通路突變 （NRAS、KRAS和PTPN11；2-8%），以及其他不太常見(jiàn)的激酶異常（FLT3、NTRK3和FGFR1）。激酶亞型的頻率隨年齡而改變，如ABL類重排常見(jiàn)于兒童和青少年，CRLF2重排和RAS信號(hào)通路激活突變常見(jiàn)于青少年，EPOR突變多見(jiàn)于青少年和青年人，JAK2重排常見(jiàn)于成年人。兒童和成人Ph-like ALL都與不良預(yù)后有關(guān)，靶向ABL1或JAK2的酪氨酸激酶抑制劑可能提高應(yīng)答率。

ETV6-RUNX1與預(yù)后良好相關(guān)（表1）。ETV6-RUNX1見(jiàn)于約30%的兒童ALL，在AYAs和成人ALL中較少見(jiàn)（<5%）。

ETV6-RUNX1-like ALL具有與ETV6-RUNX1亞組相似的基因表達(dá)譜和免疫表型，但沒(méi)有ETV6-RUNX1融合基因。分子特征是ETV6和IKZF1異常以及ARPP21缺失。這種亞型主要見(jiàn)于兒童，發(fā)生頻率較低（約3%），其對(duì)預(yù)后的影響尚不明確。

DUX4重排ALL具有獨(dú)特的免疫表型（CD2陽(yáng)性）和基因表達(dá)譜（DUX4和ERG異常）。DUX4重排是白血病發(fā)生的早期啟動(dòng)事件，約占ALL的5%- 10%，在AYAs中的發(fā)生頻率略高于兒童和成人。這類重排的患者預(yù)后良好（即使同時(shí)存在與預(yù)后不良相關(guān)的基因組改變時(shí)，預(yù)后仍然較好）。

MEF2D重排B-ALL是一種與老年患者發(fā)?。s4%的兒童vs 7%的AYAs和成年人）和異常免疫表型（CD10陰性和CD38陽(yáng)性） 相關(guān)的遺傳亞型。MEF2D最常見(jiàn)的融合基因是BCL9，但也可與HNRNPUL1、SS18、FOXJ2、CSF1R或DAZAP1發(fā)生融合。這種亞型與預(yù)后不良相關(guān)。

ZNF384重排B-ALL亞型見(jiàn)于年齡較大的人群（5%的兒童vs. 10%的AYAs和成人），重排基因通常是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)或染色質(zhì)修飾基因（EP300、 CREBBP、 TAF15、 SYNRG、 EWSR1、 TCF3、 ARID1B、BMP2K或SMARCA2）。ZNF384重排B-ALL常被診斷為伴有CD13、CD33等髓系抗原異常表達(dá)的B-ALL，或B/髓系混合表型急性白血病。淋巴和髓系抗原的表達(dá)提示ZNF384重排可能發(fā)生在具有多系潛能的早期造血祖細(xì)胞中。一項(xiàng)小隊(duì)列研究報(bào)道，ZNF384重排ALL的預(yù)后中等。

IGH與不同的基因重排（包括CRLF2、EPOR、CEBP基因家族成員和ID4基因）見(jiàn)于AYAs，預(yù)后較差。PAX5基因異常見(jiàn)于31%的B-ALL，PAX5易位見(jiàn)于2~3%的B-ALL患者，這類重排抑制PAX5的轉(zhuǎn)錄活性，從而加速前體B細(xì)胞白血病的發(fā)展。

IKZF1^plus被歸類為IKZF1缺失，當(dāng)無(wú)ERG缺失時(shí)，它與CDKN2A、CDKN2B、PAX5或PAR1缺失共同發(fā)生。這一亞類見(jiàn)于約6%的兒童B-ALL，且與預(yù)后不良相關(guān)，特別是在誘導(dǎo)治療后MRD陽(yáng)性的患者中。

表觀調(diào)控因子和染色質(zhì)修飾因子的基因突變?cè)趶?fù)發(fā)ALL患者中較為常見(jiàn)，可能導(dǎo)致較差的治療反應(yīng)。CREBBP基因突變見(jiàn)于約20%的復(fù)發(fā)B-ALL，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)差。復(fù)發(fā)B-ALL的NT5C2基因突變導(dǎo)致對(duì)巰基嘌呤治療耐藥。復(fù)發(fā)B-ALL中，其它常見(jiàn)的突變基因包括WHSC1、TP53、USH2A、NRAS和IKZF1，以及DNA錯(cuò)配修復(fù)基因PMS2和MSH6的體細(xì)胞突變。

幾乎所有的T-ALL患者都伴有染色體異常，具有高度異質(zhì)性。80%的T-ALL患者存在由NOTCH1激活突變或FBXW7缺失突變引起的NOTCH信號(hào)的組成性激活。此外，70%的T-ALL患者存在CDKN2A位點(diǎn)p16（INK4A）和p14（ARF）抑制基因的缺失。因此，NOTCH信號(hào)的組成性激活與CDKN2A位點(diǎn)的缺失協(xié)同促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

約50%的T-ALL中，染色體易位累及轉(zhuǎn)錄因子基因，使其表達(dá)受T細(xì)胞特異性增強(qiáng)子（T細(xì)胞受體α, β, δ）控制。過(guò)表達(dá)的原癌基因產(chǎn)物即轉(zhuǎn)錄因子包括TAL1、TAL2、LYL1、OLIG2、 LMO1、LMO2、TLX1（HOX11）、TLX3（HOX11L2）、NKX2-1、NKX2-2、NKX2-5、HOXA、MYC、 MYB和TAN1。在少數(shù)的情況下，這類易位會(huì)導(dǎo)致發(fā)揮腫瘤抑制作用的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子丟失，包括WT1、LEF1、ETV6、BCL11B、RUNX1、GATA3。

據(jù)報(bào)道，約25%的T-ALL患者存在AZH2和SUZ12基因缺失和喪失功能突變，約16%的兒童和38%的成人T-ALL患者存在PHF6基因突變或缺失。

T-ALL中還存在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路基因異常，包括PTEN突變和ABL1重排（ABL1-NUP214、ABL1-EML1、ABL1-ETV6）。ABL1融合蛋白對(duì)酪氨酸激酶抑制劑治療敏感，TKI與化療聯(lián)合治療可能提高該亞型患者的療效。

DNMT3A突變通常見(jiàn)于骨髓惡性腫瘤中，也存在于T細(xì)胞譜系（包括約10%的T-ALL患者），且與不良預(yù)后相關(guān)。DNMT3A突變的發(fā)生率隨年齡增加（中位年齡為44歲），在非白血病骨髓中檢出DNMT3A突變的結(jié)果提示，一部分T細(xì)胞白血病可能起源于DNMT3A突變的克隆性造血。

新一代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展極大地改善了我們對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)分層的認(rèn)識(shí)，不僅使我們能識(shí)別新的急性淋巴細(xì)胞白血病亞群，還能對(duì)亞群預(yù)后有更準(zhǔn)確的定義。此外，對(duì)于信號(hào)通路的識(shí)別有助于靶向藥物的治療指導(dǎo)，如Ph ALL和Ph-like ALL中的酪氨酸激酶抑制劑。這些進(jìn)展有助于患者選擇更好的治療方式。

參考文獻(xiàn)

Malard F, Mohty M. Acute lymphoblastic leukaemia. The Lancet, 2020, 395(10230): 1146-1162.