近期，在《Genetics in Medicine》期刊上發(fā)表了題為“PPA2-associated sudden cardiac death: extending the clinical and allelic spectrum in 20 new families”的研究文章。報道了來自20個家族的34名之前未報道的個體（除1名受累個體外），并在之前公布的10個家族中添加了12個新的PPA2致病性變異。對所有九種新的錯義變異和兩種先前報道的錯義變異在大腸桿菌中進行了功能分析。同時擴大了臨床表現(xiàn)的范圍，包括伴腦畸形的胎兒心肌病以及受累成年個體中出現(xiàn)的進行性神經(jīng)癥狀。最后，強調(diào)飲酒和病毒性疾病作為心臟驟停誘因的作用。

PPA2是一種位于線粒體的焦磷酸酶，可將許多核苷酸依賴性反應(yīng)產(chǎn)生的無機焦磷酸鹽（PPi）水解為兩個正磷酸鹽分子。編碼線粒體無機焦磷酸酶2蛋白的PPA2雙等位基因亞型變異，最近在患有心臟性猝死的個體中被發(fā)現(xiàn)，偶爾由飲酒或病毒感染引起。

綜合34名個體的臨床和分子數(shù)據(jù)，其中包括5個先前報道的PPA2變異和12個新變異，其中11個具有功能特征。主要涉及基因檢測、PPA2變異的計算機模擬分析、PPA2變異的功能分析和呼吸鏈酶活性等。

研究人員報道了來自20個家族的34名之前未報道的個體（見圖1），其中至少有1名個體受到快速進展性心力衰竭或不明原因猝死的影響，并攜帶雙等位基因PPA2變異。在該隊列的34名個體中，只有6名存活，28名已經(jīng)死亡。在這28名心臟性猝死個體中，23名在2歲之前死亡，5名在14至16歲之間死亡。在這28名中，15名死于心臟驟停，13名死于急性心力衰竭。1名產(chǎn)前診斷為心肌病。4名青少年在心臟驟停前飲酒。在2/6存活個體中觀察到進行性神經(jīng)癥狀。對于11個變異，與野生型PPA2酶活性相比，重組PPA2酶活性顯著降低且對溫度敏感。

圖1. 家系結(jié)構(gòu)

注：20個具有雙等位基因PPA2變異的家族。變異以紅色文本標(biāo)記。死亡年齡（或當(dāng)前年齡）列在基因型下。d天，m個月，pn產(chǎn)前診斷，NT未檢測。符號：三角形（流產(chǎn)），菱形（性別不詳）。

這項研究拓寬了與PPA2功能障礙相關(guān)的臨床和突變譜。心力衰竭和心臟驟停發(fā)生在不同年齡段，具有家族間和家族內(nèi)表型變異性，表現(xiàn)可能包括進行性神經(jīng)疾病。飲酒會引發(fā)心臟驟停，應(yīng)嚴(yán)格避免。