近日，在《Circulation: Genomic and Precision Medicine》上刊登了一篇名為“Estimating the Post-Test Probability of Long QT Syndrome Diagnosis for Rare KCNH2 Variants ”的文章，發(fā)現(xiàn)三維變異位點的位置，體外功能學和軟件預測結(jié)合起來能夠提供的診斷信息與臨床上對10個雜合子進行臨床分型的效力相同。 一、研究背景 基因圖譜的普及揭示了基因變異和疾病之間的許多關(guān)聯(lián)。然而，在大部分健康人群中進行的大規(guī)模表型研究和DNA測序表明：目前被注釋為致病的變異在健康人群中比之前認知的更為常見。此外，經(jīng)常在健康和疑似患病的個體中觀察到與疾病相關(guān)的基因的一些新的和罕見的變異。為了研究這些變異是否可以成為疾病的有用預測因素，Krystian Kozek等人評估了心臟鉀通道基因KCNH2的變異在多大程度上可以預測常染色體顯性遺傳病長QT綜合征（LQTS）。 二、研究方法 使用貝葉斯方法（結(jié)合變異功能、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和硅預測改變的變異特性）估算了每個KCNH2變異存在時LQTS診斷的概率。該方法應用于存在871個KCNH2錯義或框內(nèi)插入/缺失變異的4000多個雜合子個體（文獻和gnomAD），并在存在266個KCNH2錯義或框內(nèi)插入/缺失變異的933個雜合子個體中進行驗證（KCNH2變異雜合攜帶者隊列）。 三、研究結(jié)果 ☆LQTS概率與體外功能學和硅特征相關(guān)； ☆LQTS概率的大小隨三維空間中的殘差定位變化； ☆基于僅在一個雜合子中發(fā)現(xiàn)的KCNH2變異評估的LQTS測試后概率是可預測的； ☆通過加入KCNH2變異特征，改進了LQTS測試后概率的評估； ☆GnomAD數(shù)據(jù)對于構(gòu)建最可靠的LQTS概率評估至關(guān)重要； ☆KCNH2變異特征與臨床表型雜合子等價。 四、小結(jié) 利用體外功能研究、LQTS概率密度和廣泛的硅預測因子評估疾病的先驗概率。然后將這些評估與患者數(shù)據(jù)結(jié)合起來，形成每個變異的測試后患病概率。當應用于KCNH2變異特異性LQTS疾病概率時，已證實這些體外功能學和硅變異特征提供的診斷信息與臨床上對10個雜合子進行臨床分型的效力相同。 參考文獻 Kozek K, Wada Y, Sala L, et al. Estimating the Posttest Probability of Long QT Syndrome Diagnosis for Rare KCNH2 Variants. Circ Genom Precis Med. 2021 Aug;14(4):e003289. 更多心律失常相關(guān)信息，詳見： 《FLNC截短變異攜帶者左心室收縮功能障礙與頻發(fā)室性心律失常及終末期心力衰竭的關(guān)聯(lián)》 《Genetics in Medicine：遺傳性心律失常變異解讀規(guī)則的修改建議——基于疾病隊列和人群控制的定量分析》
