近期，在《International Journal of Molecular Sciences》上發(fā)表了題為“Multi-Omics Profiling in Marfan Syndrome: Further Insights into the Molecular Mechanisms Involved in Aortic Disease”的文章，該文章通過轉錄組和蛋白組學研究主動脈病的分子機制，炎癥和線粒體途徑在MFS相關主動脈疾病的病理生理過程中發(fā)揮重要作用，提供了新的治療選擇。

胸主動脈瘤是一種潛在的威脅生命的疾病，有很強的遺傳因素。本研究的目的是闡明馬凡綜合征（MFS）中動脈瘤形成的分子機制。研究人員收集了來自FBN1變異陽性的MFS患者（n = 6）和健康供體（n = 5）的心臟主動脈壁樣本。通過RNA測序測定信使RNA（mRNA）表達水平，并在MFS患者和對照組之間，以及單倍劑量不足（HI）和顯性負效應（DN）的FBN1變異之間進行比較。免疫組化染色、蛋白質組學和細胞呼吸實驗證實了研究人員的發(fā)現(xiàn)。MFS患者的FBN1 mRNA表達水平差異很大，與對照組無顯著差異。此外，沒有在MFS患者中發(fā)現(xiàn)獨特的TGF-β基因表達特征。相反，差異基因和蛋白質表達分析，以及血管平滑肌細胞呼吸測量，都指向炎癥和線粒體功能障礙。研究結果證實，炎癥和線粒體途徑在MFS相關主動脈疾病的病理生理過程中發(fā)揮重要作用，提供了新的治療選擇。

MFS患者炎癥和線粒體途徑的過量表達

通過DESeq2算法，共得到1548個在MFS樣本與對照之間差異表達的基因：743個基因上調，805個基因下調。值得注意的是，上調和下調的前10個基因（除假基因和未定義基因外）中，大約有一半?yún)⑴c了轉錄和翻譯過程。通路分析發(fā)現(xiàn)，MFS和對照組中差異表達的基因顯著富集在62條經(jīng)典通路中，包括16條與炎癥有關的通路和8條表明線粒體功能障礙的通路。圖1A顯示了前10條富集路徑。令人驚訝的是，在顯著富集的通路中，既沒有經(jīng)典的TGF-β信號通路，也沒有參與肌動蛋白細胞骨架組織和細胞粘附和遷移的通路。針對經(jīng)典TGF-β信號通路的評估顯示，配體TGFB2的表達顯著增加（變化倍數(shù)2.3，F(xiàn)DR調整后的p值0.03）。TGF-β受體和細胞內信號分子的表達沒有明顯改變。IPA鑒定的排名靠前的網(wǎng)絡功能與脂質代謝和炎癥反應有關。接下來分析了個體MFS患者的TGF-β通路基因表達。結果顯示，TGF-β信號轉導沒有明顯改變。然而，個別基因（如FBN2、MMP9和TGFB2）在患者中的表達差異很大。上游調控因子分析預測參與轉錄調控和DNA甲基化相關因子的上調。預計被下調的調控因子包括參與免疫反應的基因。

圖1. RNA-seq數(shù)據(jù)的表達分析

（A）圖中描繪了根據(jù)與對照組相比的MFS患者主動脈樣本中差異表達基因的IPA分析得出的前10條經(jīng)典路徑。（B）表中描述了基于觀察到的基因表達變化的IPA分析預測出的關鍵上游轉錄調控因子的激活或抑制。

研究人員對MFS患者和健康對照組的主動脈壁樣本進行了蛋白質組學研究。對分別只存在于MFS患者或對照組樣本中的蛋白質（分別指定為表達過量和不足）進行了通路分析。與對照組相比，患者樣本中有169種蛋白質過量表達，309種蛋白質表達不足。在這478個失調的蛋白質中，475個成功在IPA中定位到。通路分析指出，線粒體功能障礙和氧化磷酸化是最受影響的通路（圖2A），這進而加強了RNA-seq結果（圖1A）。此外，參與細胞骨架完整性和細胞信號傳導的通路受到不同地調控（圖2A）。IPA上游調控因子分析預測了參與細胞周期控制和DNA甲基化的因子上調。預測下調的調控因子包括參與線粒體呼吸和代謝的基因，包括PPARGC1A、PPARA和PPARD（圖2B）。因此，除了RNA-seq結果，蛋白質組學數(shù)據(jù)也表明了線粒體功能可能發(fā)生改變。線粒體功能障礙網(wǎng)絡表征（圖2C）可以預測線粒體呼吸功能受損，因為該網(wǎng)絡中的所有蛋白質均未得到充分表達。

圖2. 蛋白質組數(shù)據(jù)的表達分析

（A）圖中描繪了根據(jù)與對照組相比的MFS患者主動脈樣本中差異調節(jié)蛋白的IPA分析得出的前10條經(jīng)典路徑。（B）表中描述了基于觀察到的蛋白質表達變化的IPA分析預測出的關鍵上游轉錄調控因子的激活或抑制。（C）來自IPA的線粒體功能障礙網(wǎng)絡表征。

總之，炎癥和線粒體功能障礙似乎都在MFS的發(fā)病機制中起著重要作用。這些通路應作為預防動脈瘤進展的潛在治療靶點進行進一步探索。此次研究的數(shù)據(jù)表明，在胸主動脈疾病的晚期，靶向TGF-β信號通路可能無效。