摘要
近日，在Nature genetics雜志上發(fā)表了一篇題為“Common genetic variants and modifiable risk factors underpinhypertrophic cardiomyopathy susceptibility and expressivity”的文章，該文章經(jīng)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），鑒定出了12個(gè)HCM全基因組顯著易感性基因座。單核苷酸多態(tài)性（SNP）的可遺傳性顯示出較強(qiáng)的多基因影響，特別是對(duì)于肌小節(jié)陰性的HCM（64%的病例；h2g?=?0.34?±?0.02）。在一項(xiàng)驗(yàn)證性研究中，遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)HCM的發(fā)生率有顯著影響，最低五分位的發(fā)生率減半，最高五分位的發(fā)生率翻倍，同時(shí)也影響了肌小節(jié)變異攜帶者表型的嚴(yán)重程度。孟德?tīng)栯S機(jī)化研究指出，舒張壓（DBP）是肌小節(jié)陰性的HCM的關(guān)鍵可變危險(xiǎn)因素，DBP的標(biāo)準(zhǔn)差增加會(huì)使HCM風(fēng)險(xiǎn)增加四倍。常見(jiàn)的遺傳變異和可改變的危險(xiǎn)因素在HCM中有重要的作用，建議在臨床上進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。
背景介紹
肥厚型心肌病（HCM）是一種常見(jiàn)的、嚴(yán)重的遺傳性心臟病，每500人中至少有1人患肥厚型心肌病，是成人早期和中期猝死，栓塞性中風(fēng)和心力衰竭的主要原因。肌小節(jié)性HCM是由肌絲基因突變引起的，是一種常染色體顯性遺傳疾病。然而，HCM具有外顯率低、表達(dá)可變的特點(diǎn)，這使診斷和預(yù)后面臨很大的挑戰(zhàn)。在更常見(jiàn)的肌小節(jié)陰性的情況下，病例往往是獨(dú)立的，但在家庭中常呈聚集性，這就需要在家庭中進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)。
研究對(duì)象
研究對(duì)象為肥厚型心肌病登記處（HCMR）和罕見(jiàn)疾病生物資源（BRRD）中無(wú)關(guān)的HCM患者。單核苷酸多態(tài)性（SNP）的可遺傳性使用GREML-LDMS進(jìn)行計(jì)算，很大一部分HCM風(fēng)險(xiǎn)可歸因于常見(jiàn)（次要等位基因頻率（MAF）>0.01）SNPs（HCMRh2g=0.35±0.01; BRRD h2g=0.68±0.16)）的累加效應(yīng)。最終對(duì)2,780例HCM患者和47,486例年齡和性別匹配的對(duì)照進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)集的固定效應(yīng)逆方差meta分析，共分析了8,590,397個(gè)SNP。
研究結(jié)果
對(duì)所有HCM患者（包含肌小節(jié)陽(yáng)性和肌小節(jié)陰性）進(jìn)行分析，在12個(gè)基因座(P<5×10?8)中鑒定出13個(gè)獨(dú)立的全基因組顯著變異（見(jiàn)表1）。
表1 在全基因組顯著性閾值下與HCM獨(dú)立相關(guān)的變異
FHOD3基因座包含兩個(gè)獨(dú)立的全基因組顯著變異，rs4799426和rs118060942，并處于連鎖平衡（r2=0.01）。除了FHOD3之外，所有的基因座都是新發(fā)現(xiàn)的，FHOD3此前在HCM GWAS中有報(bào)道。此前的候選基因研究報(bào)道了BAG3和FHOD3與不同類型心肌病中的罕見(jiàn)變異相關(guān)聯(lián)，BAG3和HSPB7基因座與擴(kuò)張型心肌?。―CM）的常見(jiàn)變異相關(guān)聯(lián)。在HCM和DCM共有的基因座上，作用方向是相反的，HCM風(fēng)險(xiǎn)等位基因此前被證明可以降低DCM的風(fēng)險(xiǎn)。雖然其他一些基因座也編碼已知的心肌病基因（PLN和TTN），但未顯示主要的HCM和DCM肌絲基因座，這與導(dǎo)致這些基因改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)而不是表達(dá)水平的心肌病一致。排除極端多效性的rs28768976和由于致病性MYBPC3變異的長(zhǎng)程連鎖不平衡而導(dǎo)致的rs78310129后，對(duì)所有HCM meta分析顯示，在5％FDR閾值下表現(xiàn)出與HCM獨(dú)立關(guān)聯(lián)的27個(gè)SNPs被匯總到一起，通過(guò)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（GRS）進(jìn)行預(yù)測(cè)。在三個(gè)獨(dú)立HCM隊(duì)列（包括1,769例患者和39,828例對(duì)照）的驗(yàn)證性meta分析中，通過(guò)GRS預(yù)測(cè)了HCM的發(fā)生率（見(jiàn)圖1）。以60%的人群作為對(duì)照組，對(duì)最低五分位的個(gè)體有保護(hù)作用（OR=0.53（95% CI=0.45-0.63）），對(duì)最高五分位的個(gè)體其HCM的發(fā)生率增加兩倍以上（OR=2.30（95% CI=2.02-2.62））。與h2g評(píng)估一致，GRS在肌小節(jié)陰性的亞組中顯示出更大的效應(yīng)（見(jiàn)圖1）。然而，在攜帶致病性肌小節(jié)變異的年輕人中，成年后患顯性心肌病的概率通常為50%，這對(duì)于患心肌病的平均風(fēng)險(xiǎn)減半或加倍可能具有臨床意義。
圖1 HCM GRS的驗(yàn)證
為了確定常見(jiàn)的易感性變異是否影響肌小節(jié)陽(yáng)性的HCM患者的疾病嚴(yán)重程度，評(píng)估了具有相似變異機(jī)制的病例組中GRS對(duì)左心室肥大的影響。GRS每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，MYBPC3截短變異攜帶者（n=232）最大左室壁厚度增加0.71±0.35 mm（P=0.048），而MYH7錯(cuò)義變異攜帶者（n=186）最大左室壁厚度增加0.73±0.36 mm（P=0.037）（見(jiàn)圖2）。
圖2 標(biāo)準(zhǔn)化GRS與最大左室壁厚度之間的關(guān)系
觀察性研究表明，高血壓、肥胖和2型糖尿病在HCM患者中更為普遍，但這些可能是由于運(yùn)動(dòng)量減少引起的。本研究采用孟德?tīng)栯S機(jī)化的兩個(gè)樣本，對(duì)這些可遺傳性狀進(jìn)行大規(guī)模的GWASs分析，推斷高血壓和肥胖與HCM的因果關(guān)系，而非糖尿病。最值得注意的是，舒張壓（DBP）似乎是肌小節(jié)陰性的HCM發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。DBP（11.3 mmHg）每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，可導(dǎo)致HCM風(fēng)險(xiǎn)增加四倍（OR=3.93 (95% CI=2.86–5.41);P=3.74×10?16），與DBP相關(guān)的其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍以上（見(jiàn)圖3）。
圖3 DBP對(duì)肌小節(jié)陽(yáng)性和肌小節(jié)陰性HCM的易感性與其他已確定的高血壓相關(guān)表型的相對(duì)影響結(jié)論與展望
在這項(xiàng)研究中確定的個(gè)體基因座對(duì)于推動(dòng)心肌病發(fā)病機(jī)制的新見(jiàn)解具有巨大的潛力。其研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了常見(jiàn)變異對(duì)HCM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的重要影響。在具有致病性肌小節(jié)變異的個(gè)體中，多基因的貢獻(xiàn)較弱，但一種常見(jiàn)的變異GRS在這里可能特別有用。此外，常見(jiàn)變異似乎可以解釋致病性肌小節(jié)變異的部分可變表達(dá)。GRS的臨床應(yīng)用需要在足夠有力的HCM疾病進(jìn)展的縱向調(diào)查中進(jìn)行研究，尤其是在當(dāng)前數(shù)量有限的肌小節(jié)陽(yáng)性患者中的研究。在缺乏肌小節(jié)基因的主要致病性變異的個(gè)體中，建議多基因風(fēng)險(xiǎn)分布的極端情況（例如，人群的前1％）與因果風(fēng)險(xiǎn)因素相結(jié)合，會(huì)驅(qū)動(dòng)個(gè)體易感性。多基因風(fēng)險(xiǎn)和DBP是主要的可改變的危險(xiǎn)因素，可以極大地幫助管理肌小節(jié)陰性的HCM患者及其親屬。參考文獻(xiàn)
Harper A R, Goel A, Grace C, et al. Commongenetic variants and modifiable risk factors underpin hypertrophic cardiomyopathysusceptibility and expressivity. Nat Genet. 2021 Feb; 53(2): 135-142.關(guān)于肥厚型心肌病及相關(guān)內(nèi)容的更多介紹，詳見(jiàn)：
· CSRP3 p.(Cys150Tyr)變異與雜合個(gè)體的遲發(fā)性肥厚型心肌病相關(guān)
