摘要：“個(gè)體化醫(yī)療”為腫瘤學(xué)帶來(lái)了重大變革，但在實(shí)體瘤領(lǐng)域的成功案例分布并不均衡。眾所周知，肺腺癌和黑色素瘤的臨床預(yù)后已經(jīng)發(fā)生了深刻的改變，然而，由于遺傳學(xué)和生物學(xué)的差異，其他類型的實(shí)體瘤如結(jié)腸癌和卵巢癌等的預(yù)后仍然不佳。
卵巢癌的首個(gè)靶向治療藥物是PARP抑制劑。2019年12月，NEJM發(fā)表了奧拉帕利（olaparib）、尼拉帕利（niraparib）和維利帕利（veliparib）3種PARP抑制劑的三項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果，研究顯示，3種PARP抑制劑用于晚期卵巢癌的一線維持治療（即卵巢癌手術(shù)和鉑-紫杉醇聯(lián)合化療后的維持治療）能顯著改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。這3項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果使高級(jí)別漿液性卵巢癌的分類和治療形成了更加合理的模型。表面上看，3項(xiàng)試驗(yàn)都證實(shí)了將漿液性癌和子宮內(nèi)膜樣癌與卵巢透明細(xì)胞癌和黏液性癌分開(kāi)治療的重要性。
臨床試驗(yàn)結(jié)果小結(jié)
在PRIMA、VELIA、PAOLA-1試驗(yàn)中，入組患者包括生物學(xué)各異的漿液性癌，三項(xiàng)研究關(guān)鍵亞組的臨床結(jié)局非常相似。這三個(gè)亞組患者的分子特征包括：1）攜帶BRCA1或BRCA2的胚系突變（BRCAm）；2）通過(guò)Myriad Genetics 的myChoice檢測(cè)HRD評(píng)分高（HRD陽(yáng)性），表明DNA修復(fù)功能缺陷；以及3）HRD分?jǐn)?shù)均低于臨界值（no-HRD，即HRD陰性）。盡管納入人群和研究設(shè)計(jì)不同，三組人群均可從各自的PARP抑制劑方案中獲益（即PFS顯著改善）。
在攜帶BRCAm的晚期卵巢癌患者中，3種PARP抑制劑都與復(fù)發(fā)延遲相關(guān)，這部分患者在試驗(yàn)中具有較高的代表性。此外，在HRD陽(yáng)性隊(duì)列中，除BRCAm以外的其他同源重組缺陷患者的PFS明顯延長(zhǎng)，而HRD陰性隊(duì)列在后期分析中幾乎沒(méi)有獲益（見(jiàn)Table 1）。由于PARP抑制劑具有骨髓抑制等副作用且治療費(fèi)用高，通過(guò)分子檢測(cè)篩選出PARP抑制劑治療的獲益人群是非常必要的。
PRIMA試驗(yàn)：評(píng)估niraparib單藥一線維持治療的療效和安全性
PRIMA（PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012）試驗(yàn)中，納入新診斷的晚期（FIGO Ⅲ-Ⅳ期）高級(jí)別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者（不限定BRCA突變狀態(tài)），入組患者已接受含鉑類的起始化療并獲得完全或部分緩解（CR/PR），在手術(shù)和6至9個(gè)化療周期后入組，接受化療時(shí)病情惡化且未完成初始治療的患者不入組。按照2：1隨機(jī)接受niraparib或安慰劑維持治療。主要終點(diǎn)是HRD陽(yáng)性患者（myChoice檢測(cè)cutoff分?jǐn)?shù)≥42）和總?cè)巳旱腜FS。結(jié)果顯示，在總?cè)巳褐?，niraparib組的PFS較對(duì)照組延長(zhǎng)（13.8個(gè)月vs. 8.2個(gè)月），疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了38%（P<0.0001）。在HRD陽(yáng)性的患者中，niraparib維持治療的中位PFS達(dá)到21.9個(gè)月，對(duì)照組為10.4個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低57%（P<0.001），上述數(shù)據(jù)再次驗(yàn)證了niraparib用于卵巢癌維持治療的顯著療效。然而，BRCAm人群（22.1個(gè)月vs. 10.9個(gè)月）和HRD陽(yáng)性人群（21.9個(gè)月vs. 10.4個(gè)月）的獲益大相徑庭。此外，相比對(duì)照組而言，HRD陰性組的PFS僅延長(zhǎng)了2.7個(gè)月（8.1 vs. 5.4）。盡管該差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，關(guān)于PAPP抑制劑對(duì)于HRD陰性患者的療效，還需要有更多的研究和進(jìn)一步的數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。
VELIA試驗(yàn)：評(píng)估veliparib聯(lián)合化療一線治療及維持治療的臨床獲益
在VELIA（VELIA/GOG-3005）試驗(yàn)中，納入FIGO III-IV期卵巢、輸卵管或原發(fā)性腹膜來(lái)源的高級(jí)別漿液性癌（HGSC）患者，入組患者既往均未接受任何治療，按照1:1:1隨機(jī)分配至三組，第1組給予6周期的卡鉑/紫杉醇化療，第2組給予6周期的veliparib（150mg bid.）+卡鉑/紫杉醇聯(lián)合治療，第3組給予6周期的veliparib+卡鉑/紫杉醇聯(lián)合治療后，繼續(xù)給予30周期的veliparib（400mg bid.）維持治療。約2/3的患者進(jìn)行了初次手術(shù)，其中大多數(shù)患者術(shù)后無(wú)肉眼可見(jiàn)病灶，而31％的患者接受了間隔減瘤術(shù)，取得了類似療效。該模型患者入組時(shí)的預(yù)后比PRIMA試驗(yàn)中的患者預(yù)后好，但只有完成初始治療的患者才能進(jìn)入維持階段。HRD陽(yáng)性組的納入條件是cutoff≥33。在總?cè)巳褐?，veliparib維持治療的中位PFS比安慰劑更長(zhǎng)（23.5個(gè)月vs. 17.3個(gè)月），疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了32%（P<0.001）。BRCAm亞組（34.7個(gè)月vs. 22.0個(gè)月）和HRD陽(yáng)性組（31.9個(gè)月vs. 20.5個(gè)月）的PFS獲益更顯著。在HRD陰性組中，veliparib維持治療組和安慰劑組的中位PFS分別為15.0個(gè)月 vs. 11.5個(gè)月（HR 0.81；95% CI 0.60至1.09）。值得注意的是，VELIA試驗(yàn)不包括標(biāo)準(zhǔn)化療后接受veliparib維持治療的人群，而PAOLA-1和PRIMA試驗(yàn)均包含。此外，VELIA的PFS是從開(kāi)始含鉑化療時(shí)計(jì)算，而PAOLA-1和PRIMA則是含鉑化療結(jié)束后隨機(jī)入組時(shí)開(kāi)始計(jì)算。
PAOLA-1試驗(yàn)：評(píng)估olaparib聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療的臨床獲益
在PAOLA-1（PAOLA-1/ENGOT-ov25）試驗(yàn)中，納入新診斷的FIGO Ⅲ-Ⅳ期，高級(jí)別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者，入組患者已接受鉑類為基礎(chǔ)的化療和貝伐珠單抗的初始治療，并獲得CR/PR，按照2:1隨機(jī)接受olaparib聯(lián)合貝伐珠單抗或貝伐珠單抗單藥維持治療。無(wú)論手術(shù)情況如何，對(duì)鉑-紫杉醇聯(lián)合化療和貝伐珠單抗的一線治療有反應(yīng)的患者都符合入組條件。2/3的患者接受olaparib聯(lián)合貝伐珠單抗的維持治療，其余為貝伐珠單抗單藥維持治療。PAOLA-1試驗(yàn)的患者入組時(shí)的預(yù)后比PRIMA試驗(yàn)的患者好。與貝伐珠單抗單藥組相比，olaparib聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療可使患者的中位PFS延長(zhǎng)（22.1個(gè)月vs. 16.6個(gè)月），疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41%（P<0.0001）。與PRIMA試驗(yàn)類似，olaparib聯(lián)合貝伐珠單抗的患者中，BRCAm亞組（37.2個(gè)月vs. 21.7個(gè)月）和HRD陽(yáng)性亞組（HRD得分≥42或BRCAm，37.2個(gè)月vs. 17.7個(gè)月）的臨床獲益更顯著，而HRD陰性組無(wú)獲益（16.6個(gè)月vs. 16.2個(gè)月）。
值得一提的是，上述三項(xiàng)臨床試驗(yàn)都進(jìn)行了HRD檢測(cè)。FDA已批準(zhǔn)Myriad myChoice CDx test作為篩選使用尼拉帕利（Niraparib）的伴隨診斷方法。在niraparib單藥維持治療的試驗(yàn)中，通過(guò)myChoice檢測(cè)HRD評(píng)分≥42的患者能從PARP抑制劑的維持治療中獲益，但在VELIA試驗(yàn)中HRD陽(yáng)性組cutoff≥33時(shí)同樣獲益。如果PARP抑制劑的療效與HRD評(píng)分成正比，將HRD的cutoff評(píng)分從42降至33可能會(huì)減少假陰性的比例，但同時(shí)可能減弱HRD陽(yáng)性組和HRD陰性組接受PARP抑制劑治療的PFS獲益結(jié)果。因此，在PRIMA和PAOLA-1試驗(yàn)中，cutoff值33可能降低或消除PARP抑制劑的臨床獲益。
結(jié)論：綜上，盡管三項(xiàng)試驗(yàn)之間的差異很大，毋庸置疑的是，PARP抑制劑可顯著改善晚期卵巢癌患者（總?cè)巳海┑腜FS。首先，BRCAm患者通常都能（但并非總是）從PARP抑制劑的維持治療中獲益，這與先前在治療后期開(kāi)始的類似研究報(bào)道一致。第二，對(duì)于非BRCA突變患者，其臨床獲益取決于是否存在高HRD評(píng)分，具體的臨界值尚待確定。此外，需要注意的是，PFS并不總是與卵巢癌患者的總生存期（OS）獲益相關(guān)，上述三項(xiàng)試驗(yàn)?zāi)壳岸紱](méi)有OS的有效數(shù)據(jù)。當(dāng)前，我們應(yīng)根據(jù)患者的BRCA突變狀態(tài)和有效的HRD評(píng)分對(duì)所有計(jì)劃使用PARR抑制劑（包括聯(lián)合貝伐珠單抗）進(jìn)行維持治療的卵巢癌病例進(jìn)行評(píng)估，對(duì)HRD評(píng)分較低的患者應(yīng)權(quán)衡利弊。
參考文獻(xiàn)：
Longo DL. Personalized Medicine for Primary Treatment of Serous Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019 Dec 19.
