急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia ，AML)是一種高度異質(zhì)性的造血系統(tǒng)惡性腫瘤，其特征是骨髓干細(xì)胞的遺傳學(xué)異常，導(dǎo)致骨髓中原始粒細(xì)胞的分化停滯和積累。診斷時白血病細(xì)胞的多種基因變異是世界衛(wèi)生組織AML分類的主要依據(jù)，并具有重要的預(yù)后意義。數(shù)十年來，AML的治療一直是基于傳統(tǒng)的阿糖胞苷聯(lián)合柔紅霉素的7+3治療方案。隨著越來越多新的靶藥出現(xiàn)，AML的治療已逐步從傳統(tǒng)的聯(lián)合化療、移植的治療模式步入個體化精準(zhǔn)治療的新時代，因此，對新確診AML和復(fù)發(fā)時進(jìn)行全面的分子分型以選擇最佳治療方案變得越來越重要。本文通過2個臨床病例來介紹AML治療的最新進(jìn)展，并就如何將其有效地應(yīng)用于臨床實(shí)踐提出建議。

臨床案例 一

72歲，女性，全血細(xì)胞減少并伴有外周血原始細(xì)胞增多、漸進(jìn)性疲勞和呼吸短促。她有充血性心力衰竭、高膽固醇血癥和糖尿病的病史；沒有接受過化療或放療；沒有已知的血液病病史；骨髓活檢顯示54%的原始幼粒細(xì)胞，臨床診斷為AML。核型正常，下一代測序（next generation sequencing, NGS）檢出NPM1和DNMT3A基因突變。

由于患者年齡較大，且存在并發(fā)癥，不適合強(qiáng)化化療。2018年FDA批準(zhǔn)Venetoclax與阿扎胞苷或地西他濱或HMA聯(lián)合用于治療不適合強(qiáng)化化療的新診斷AML患者或≥75歲的老年AML患者。研究顯示，NPM1突變患者對Venetoclax聯(lián)合阿糖胞苷的應(yīng)答率較高，CR/CRi為 89%，因此，給予維奈托克聯(lián)合阿糖胞苷藥物治療。患者第1至7天使用低劑量的阿糖胞苷和Venetoclax聯(lián)合治療。第一個治療周期后，達(dá)到形態(tài)學(xué)無白血病狀態(tài)(morphologic leukemia-free state, MLFS)，但出現(xiàn)了持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少(絕對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)：0.3×109/L)和血小板減少(血小板計(jì)數(shù)：53×109/L)。

Venetoclax聯(lián)合化療方案最常見的副作用是胃腸道癥狀、疲勞和中性粒細(xì)胞減少癥。粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）可以幫助增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的恢復(fù)，特別是在MRD陰性緩解后。因此，患者停用Venetoclax 12天后使用G-CSF，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)到0.8×109/L，血小板恢復(fù)到76×109/L。之后繼續(xù)Venetoclax治療，將藥物持續(xù)時間改為每周期1 - 21天?；颊咴诘?周期治療后完全緩解(complete remission, CR)，血液學(xué)完全恢復(fù)。在第4周期治療后，流式細(xì)胞術(shù)檢測微小殘留?。╩easurable residual disease ，MRD）陰性。在第8周期，骨髓評估持續(xù)緩解，中性粒細(xì)胞減少癥復(fù)發(fā)，遂將Venetoclax的持續(xù)時間縮短至每周期14天。截止發(fā)文前患者正在接受第22個治療周期，仍處于長期的MRD陰性CR，偶爾使用G-CSF，不需要輸血，生活質(zhì)量良好，治療的副作用可以忍受。

臨床案例 二

男性，61歲，無明確既往病史，血小板和中性粒細(xì)胞減少，診斷為骨髓增生異常綜合征伴原始細(xì)胞增多（myelodysplastic syndrome with excess blasts ，MDS-EB）。骨髓活檢顯示骨髓細(xì)胞發(fā)育不良，原始細(xì)胞7%。核型顯示8號染色體三體，NGS檢出ASXL1和IDH1基因突變。根據(jù)修訂的國際預(yù)后評分系統(tǒng)(IPSS-R)，患者被歸類為高危疾病，開始接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿扎胞苷治療。經(jīng)過6個月治療，患者的血液學(xué)指標(biāo)未見改善。骨髓活檢顯示原始細(xì)胞24%，提示疾病進(jìn)展為AML，并伴有8號染色體三體，以及ASXL1和IDH1基因突變。

2017年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)CPX-351(Vyxeos)用于治療繼發(fā)(治療相關(guān))和伴有MDS相關(guān)細(xì)胞遺傳學(xué)異常(MRC)的急性髓系白血病。該患者是MDS進(jìn)展為AML即繼發(fā)性AML，遂改用CPX-351治療。在第1、3、5天分別接受CPX-351誘導(dǎo)治療。第一個周期后，原始幼稚細(xì)胞計(jì)數(shù)下降到11%，伴有粘膜炎和中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。第二個CPX-351療程后，患者獲得CR伴血細(xì)胞不完全恢復(fù)(incomplete hematological recovery, CRi)，原始細(xì)胞3%，持續(xù)的血小板減少癥，隨后患者接受非親屬供者的異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)。病人在移植后早期沒有出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，只有輕微的類固醇反應(yīng)性移植物抗宿主病。

然而，在術(shù)后9個月的常規(guī)隨訪中，患者外周血涂片原始細(xì)胞過多，骨髓活檢證實(shí)復(fù)發(fā)，原始細(xì)胞17%伴8號染色體三體。NGS檢出IDH1 R132H和ASXL1突變，與初診MDS時相同，未檢出NPM1和FLT3突變。

2018年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ivosidenib用于治療IDH1突變的復(fù)發(fā)/難治AML患者，因此患者開始接受ivosidenib治療。在第一個治療周期，患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)上升至34×109/L(中性粒細(xì)胞為主)，沒有出現(xiàn)分化綜合征(differentiation syndrome, DS)的跡象或癥狀。給予羥基脲后WBC降至10×109 /L以下。第1周期治療結(jié)束時，骨髓活檢顯示原始細(xì)胞減少至12%。第46天，病人因發(fā)熱、呼吸短促和彌漫性肺部浸潤入院，立即給予地塞米松、利尿劑和廣譜抗生素，WBC保持在25×109 /L以下，肌酐增至1.6 mg/dL。使用類固醇后病情迅速好轉(zhuǎn)，期間未中斷Ivosidenib治療。Ivosidenib治療第2周期結(jié)束時，骨髓活檢證實(shí)為CR，仍可檢出8號染色體三體和IDH1、ASXL1突變。

總結(jié)與展望

目前，AML治療領(lǐng)域的發(fā)展迅速，也為患者預(yù)后的改善帶來了新的希望。急性髓細(xì)胞白血病的分子分型不僅能輔助疾病診斷和預(yù)后評估，還能為新確診和復(fù)發(fā)患者提供直接的治療指導(dǎo)。然而，對于那些具有不良預(yù)后特征的患者如繼發(fā)性AML、復(fù)雜核型、TP53突變或MECMO重排AML等，如何進(jìn)一步改善這類AML患者的預(yù)后仍存在許多挑戰(zhàn)。隨著分子生物學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)展，以及對白血病分子生物學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫調(diào)節(jié)等機(jī)制研究的不斷深入，各種基于不同機(jī)制的AML新藥不斷涌現(xiàn)，將有望進(jìn)一步提高AML的療效，使更多的患者獲得生存獲益。

參考文獻(xiàn)

Richard-Carpentier Guillaume, et al. Single-agent and combination biologics in acute myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2019: 548-556.