對(duì)于致心律失常性右室心肌病（ARVC）患者來(lái)說(shuō)，運(yùn)動(dòng)會(huì)使其病程加重，因此，建議限制運(yùn)動(dòng)。然而，目前尚未完全明確對(duì)基因型陽(yáng)性的ARVC家族成員在運(yùn)動(dòng)方面的建議。近日，在歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）的《Europace》上刊登了一篇名為“Exercise restriction is protective for genotype-positive family members of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy patients”的文章，旨在為基因型陽(yáng)性的ARVC家族成員的運(yùn)動(dòng)建議提供證據(jù)。

創(chuàng)新點(diǎn)

致心律失常性右室心肌?。ˋRVC）是一種與室性心律失常和猝死相關(guān)的遺傳性心臟病。高達(dá)2/3的ARVC患者攜帶編碼橋粒蛋白基因上的致病變異。由于運(yùn)動(dòng)會(huì)加重室性心律失常和心肌結(jié)構(gòu)進(jìn)展，因此，確診為ARVC的患者應(yīng)避免進(jìn)行頻繁的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)和競(jìng)技性耐力運(yùn)動(dòng)。

對(duì)攜帶了致病性橋粒蛋白變異的ARVC家族成員從10歲起的運(yùn)動(dòng)史進(jìn)行調(diào)查。運(yùn)動(dòng)記錄為持續(xù)時(shí)間，強(qiáng)度和劑量（持續(xù)時(shí)間*強(qiáng)度）。研究運(yùn)動(dòng)與（ⅰ）根據(jù)2010年工作組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的診斷，以及（ⅱ）持續(xù)性室性心律失常發(fā)展之間的關(guān)系。

研究人群

研究納入60個(gè)家庭共101名ARVC家族成員（平均年齡：40.5±19.3歲，11歲-85歲），超過(guò)一半為女性（n=60，59%）。所有家族成員均攜帶橋粒蛋白編碼基因上的致病/可能致病變異，其中攜帶PKP2（斑菲素蛋白2）基因變異的人最多（n=82, 81%）。44名（44%）個(gè)體符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，女性似乎比男性更容易受累（女性31/60 vs男性13/41；P=0.047）。有16名（16%）經(jīng)歷了持續(xù)性室性心律失常。

運(yùn)動(dòng)參數(shù)與表型的關(guān)系

圖1為以診斷進(jìn)行分層的累積運(yùn)動(dòng)劑量。其中每條線代表1名個(gè)體，從10歲開(kāi)始，以符合診斷標(biāo)準(zhǔn)或出現(xiàn)表型為結(jié)束。如預(yù)期那樣，未受累家族成員相對(duì)久坐（扁平線）的比例要高于那些已被診斷的家族成員。然而，未受累的個(gè)體在某個(gè)時(shí)期也會(huì)經(jīng)常進(jìn)行體育鍛煉（近垂直坡度）。 

圖1基因型陽(yáng)性的ARVC家族成員的累積運(yùn)動(dòng)劑量（按工作組標(biāo)準(zhǔn)）

線終止于最后一次隨訪（左，藍(lán)線）或疾病診斷（右，紅線）。MET：代謝當(dāng)量。

如表1所示，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的家族成員，其年平均運(yùn)動(dòng)劑量（MET-小時(shí)）和持續(xù)時(shí)間顯著高于未達(dá)診斷標(biāo)準(zhǔn)的家族成員。相反，其最高運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度（峰值MET）未觀察到顯著差異。發(fā)生和未發(fā)生持續(xù)性室性心律失常的家族成員之間的平均運(yùn)動(dòng)劑量存在顯著差異（P=0.048）。

表1 家族成員運(yùn)動(dòng)史

^a直到出現(xiàn)診斷（符合TFC）或表型（若不符合TCF）時(shí)，所計(jì)算的累積MET-小時(shí)。

MET：代謝當(dāng)量；TFC：工作組標(biāo)準(zhǔn)。

表2顯示了運(yùn)動(dòng)參數(shù)與臨床結(jié)局之間的相關(guān)性。模型1根據(jù)年齡和性別進(jìn)行了調(diào)整。模型2對(duì)家族成員進(jìn)行了額外的控制。最高運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度（峰值MET）再次與診斷或室性心律失常無(wú)關(guān)。相反，平均運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間和劑量與診斷結(jié)果密切相關(guān)。比較運(yùn)動(dòng)參數(shù)的一致性統(tǒng)計(jì)，峰值強(qiáng)度的一致性最低（0.68）。平均運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間和平均運(yùn)動(dòng)劑量的表現(xiàn)更好（分別為0.73和0.74）。由于運(yùn)動(dòng)劑量綜合了持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度，因此在后續(xù)分析中被選擇為度量標(biāo)準(zhǔn)。

表2 基因型陽(yáng)性的ARVC家族成員中運(yùn)動(dòng)與疾病診斷/持續(xù)性室性心律失常之間的相關(guān)性

^a運(yùn)動(dòng)參數(shù)的特征為除去低于650 MET-小時(shí)/年外，最低三分位數(shù) vs剩余（是vs否）。模型1和2均根據(jù)性別和年齡進(jìn)行了調(diào)整。模型2是具有穩(wěn)健方差估計(jì)的家庭隨機(jī)效應(yīng)邏輯回歸聚類。

基因型陽(yáng)性ARVC家族成員的安全運(yùn)動(dòng)水平

如圖2所示，平均運(yùn)動(dòng)劑量低于650 MET-小時(shí)/年的19名家族成員中，只有1名（5%）符合工作組標(biāo)準(zhǔn)，而在運(yùn)動(dòng)次數(shù)更多的家族成員中約有一半（44-63%）符合該標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)過(guò)年齡和性別調(diào)整后，將平均運(yùn)動(dòng)劑量限制在650 MET-小時(shí)/年以下的家族成員被診斷的可能性顯著降低。與室性心律失常的相關(guān)性未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2. 基因型陽(yáng)性的ARVC家族成員的平均運(yùn)動(dòng)劑量與TFC狀態(tài)/持續(xù)性室性心律失常的相關(guān)性。

^a650 MET-小時(shí)是美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)會(huì)推薦的健康成年人的最低運(yùn)動(dòng)范圍的上限。MET：代謝當(dāng)量；TFC：工作組標(biāo)準(zhǔn)；VT：室性心動(dòng)過(guò)速；VF：心室顫動(dòng)。

性別的作用

在每個(gè)年齡組中，受累女性家族成員的運(yùn)動(dòng)程度顯著高于未受累的女性家族成員。而男性中，未受累的家族成員通常更為活躍。受累的男性家族成員和未受累的男性家族成員之間雖然存在運(yùn)動(dòng)劑量差異，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

最后，在青春期進(jìn)行過(guò)高劑量運(yùn)動(dòng)的女性家族成員，診斷后的終生生存率最差。

局限性

運(yùn)動(dòng)史是回顧性收集的。被診斷為ARVC的家族成員可能更傾向于報(bào)告運(yùn)動(dòng)史，這會(huì)導(dǎo)致回憶偏倚。此外，準(zhǔn)確地回憶運(yùn)動(dòng)峰值強(qiáng)度是具有挑戰(zhàn)性的，這可能會(huì)導(dǎo)致某些個(gè)體的運(yùn)動(dòng)水平被低估。并且，無(wú)法獲得已故家族成員的運(yùn)動(dòng)史。雖然這是針對(duì)ARVC患者家族成員進(jìn)行的最大規(guī)模的運(yùn)動(dòng)研究，但仍存在局限性，尤其是在按照性別分層和室性心律失常臨床結(jié)局進(jìn)行分析時(shí)。最后，由于這項(xiàng)研究中80%的個(gè)體攜帶PKP2致病變異，因此，我們無(wú)法確定運(yùn)動(dòng)的影響是否因基因型而異。

此項(xiàng)研究的結(jié)果為基因型陽(yáng)性的ARVC家族成員進(jìn)行有關(guān)運(yùn)動(dòng)的共同決策提供了證據(jù)。除了避免競(jìng)技性或頻繁的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)外，限制很長(zhǎng)時(shí)間的適度運(yùn)動(dòng)也可降低風(fēng)險(xiǎn)。在建議健康成年人的最小范圍內(nèi)進(jìn)行中等劑量的運(yùn)動(dòng)可能是個(gè)合理的選擇。無(wú)證據(jù)表明女性親屬比男性親屬患ARVC的風(fēng)險(xiǎn)更低，事實(shí)上，運(yùn)動(dòng)似乎在促進(jìn)女性的疾病外顯率方面發(fā)揮了特別顯著的作用。盡管如此，由于一些參加高劑量運(yùn)動(dòng)的基因型陽(yáng)性的家族成員并未發(fā)生ARVC，因此，患者的價(jià)值觀和偏好應(yīng)屬于運(yùn)動(dòng)相關(guān)討論中的關(guān)鍵部分。

【參考文獻(xiàn)】Weijia Wang, Crystal Tichnell, Brittney A Murray, et al. Exercise restriction is protective for genotype-positive family members of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy patients. Europace, 2020 Jun 23; 1-9.