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臨床實(shí)踐建議：轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性診斷和治療

發(fā)布時(shí)間：2021-03-03 19:00:00來(lái)源：

心臟淀粉樣變性（Cardiac amyloidosis，CA）是一種浸潤(rùn)性限制性心肌病，由蛋白錯(cuò)誤折疊形成的淀粉樣原纖維積聚在心臟間質(zhì)引起。在過(guò)去，CA被認(rèn)為是一種罕見(jiàn)病，其患病率和重要性被大大低估；而現(xiàn)在，隨著對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和診斷能力的不斷提高，診斷為心臟淀粉樣變性患者人數(shù)顯著增加。那些曾經(jīng)被誤診為射血分?jǐn)?shù)保留的未分化心衰(HFPEF)患者、反常的低流量/低梯度主動(dòng)脈瓣狹窄患者或其他原因無(wú)法解釋的左心室肥厚患者逐漸被確診。

最常見(jiàn)的一種CA類型是由突變或野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白聚集體引起的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）。將ATTR與其他類型的淀粉樣變性?。ㄓ绕涫禽p鏈淀粉樣變）區(qū)分開來(lái)至關(guān)重要。新興的靶向ATTR療法可能改善以前僅接受姑息治療的患者的預(yù)后。

ATTR的類型

ATTR可以是遺傳型也可以是野生型。遺傳型或突變型ATTR（mATTR）是由TTR基因突變導(dǎo)致TTR蛋白淀粉樣變性引起。mATTR被認(rèn)為是一種罕見(jiàn)病，目前估計(jì)在全球范圍內(nèi)有50000名患者。雖說(shuō)它在世界范圍內(nèi)均有分布，但在葡萄牙、意大利北部、日本、瑞典和塞浦路斯等地區(qū)更為流行。mATTR以常染色體顯性方式遺傳，具有可變的外顯率。目前發(fā)現(xiàn)已有120多個(gè)TTR 基因上的突變，其表型因突變而異，且并非所有突變都表現(xiàn)為淀粉樣變性。最常見(jiàn)的表型是顯性神經(jīng)病變、顯性心肌病或混合型。最常見(jiàn)的一個(gè)突變是V122I，在大約3-4%的非裔美國(guó)人中檢測(cè)到，主要與心臟臨床表現(xiàn)有關(guān)；其它心肌病TTR 突變是L111M和I68L。最常見(jiàn)的神經(jīng)病變相關(guān)突變是V30M，然而，可能與晚發(fā)性疾病的混合表型有關(guān)。其他不太常見(jiàn)的mATTR臨床表現(xiàn)包括眼部異常（包括導(dǎo)致視力逐漸喪失的玻璃體混濁和導(dǎo)致慢性開角型青光眼的小梁網(wǎng)阻塞）、腎損害（腎病綜合征和進(jìn)行性腎功能衰竭），很少累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。mATTR的預(yù)后根據(jù)突變類型、原纖維類型以及家族史而有顯著差異。然而，主要的預(yù)后決定因素是是否存在心臟受累的情況，因?yàn)樾乃セ颊叽_診后的中位生存期為2.5-3.5年，而僅表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病變的患者的中位生存期為8-10年。

盡管野生型TTR（wtATTR）錯(cuò)誤折疊的原因尚未闡明，但推測(cè)與異常的蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)和衰老相關(guān)的翻譯后修飾相關(guān)。wtATTR主要影響老年人，通常是70-75歲以上老年人，其中90%以上是男性。雖然不能準(zhǔn)確估計(jì)ATTR的患病率，但在某些患者群體中似乎很常見(jiàn)。最近的數(shù)據(jù)顯示，在HFPEF患者中，wtATTR的發(fā)生率高達(dá)13%，在接受經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的主動(dòng)脈瓣狹窄患者中為16%，在接受外科置換術(shù)的患者中為5%，在假定的肥厚型心肌病患者中為5%。此外，在因其他原因接受骨閃爍掃描（BS）的無(wú)癥狀患者中，偶然發(fā)現(xiàn)ATTR占1–3%。wtATTR表現(xiàn)為以心臟受累為主。然而，也可觀察到肌肉骨骼受累，臨床表現(xiàn)為腕管綜合征、椎管狹窄和肱二頭肌肌腱斷裂。在大多數(shù)情況下，wtATTR進(jìn)展緩慢，但可能在最初的緩慢進(jìn)展階段后突然出現(xiàn)晚期難治性心衰的癥狀?？偟膩?lái)說(shuō)，根據(jù)心力衰竭的嚴(yán)重程度，確診后的中位生存期約為3.5年。

不同心臟淀粉樣變性的特征

wtATTR與mATTR的遺傳分析

所有確診ATTR的病例應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)以區(qū)分wtATTR和mATTR，即使沒(méi)有淀粉樣變性或多發(fā)性神經(jīng)病的家族史，因?yàn)閙ATTR的外顯率在家族和原籍國(guó)的突變中是可變的。基因檢測(cè)沒(méi)有年齡限制，有些突變可能在70歲以上首次引起癥狀。如果確診為mATTR，則需要進(jìn)行遺傳咨詢和親屬篩查，以確定和隨訪無(wú)癥狀攜帶者。ATTR亞型的鑒定可能影響治療選擇。目前，心臟ATTR（突變型和野生型）已批準(zhǔn)的治療方法僅包括淀粉樣蛋白穩(wěn)定劑，多發(fā)性神經(jīng)病變（伴或不伴心肌?。﹎ATTR已批準(zhǔn)的治療方法是TTR沉默子（patisiran和inotersen）。

新興的靶向ATTR療法可能改善預(yù)后

TTR 基因沉默子是一種反義寡核苷酸或小RNA干擾分子，通過(guò)使其信使RNA（mRNA）失活來(lái)抑制TTR 基因的表達(dá)。目前被批準(zhǔn)的沉默子包括小RNA干擾分子patisiran和反義寡核苷酸inotersen。patisiran和inotersen均已被批準(zhǔn)僅用于1或2期多發(fā)性神經(jīng)病mATTR患者；同時(shí)在心臟受累的mATTR患者中，兩種藥物對(duì)心臟功能和利鈉肽參數(shù)也有所改善。Vutrisiran是一種目前仍處于研究狀態(tài)的siRNA（每3個(gè)月皮下注射一次），目前正在針對(duì)mATTR進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)。然而，上述這些藥物在wtATTR中的應(yīng)用還沒(méi)有得到批準(zhǔn)，但正在進(jìn)行研究評(píng)估這些藥物在該人群中作用。

PRX004是一種單克隆抗體，設(shè)計(jì)用于特異性結(jié)合并從受累器官中抽提TTR淀粉樣纖維。目前正在mATTR（NCT03336580）的1期臨床試驗(yàn)中研究PRX004的耐受性和藥理特性。AG10是一種研究性TTR穩(wěn)定劑，模擬穩(wěn)定變體T139M對(duì)TTR四聚體的作用。AG10在心臟受累型ATTR中的安全性和TTR穩(wěn)定作用在一項(xiàng)第2期安慰劑對(duì)照研究中得到了檢驗(yàn)，在該研究中，AG10被證明是有效的，同時(shí)劑量依賴性TTR穩(wěn)定是具有可接受的安全性的。目前AG10已進(jìn)入心臟受累型ATTR的3期臨床試驗(yàn)（ATTRIBUTE-CM試驗(yàn)，NCT03860935）。

奧地利和意大利共識(shí)：心臟淀粉樣變性

無(wú)獨(dú)有偶，前不久來(lái)自?shī)W地利的多學(xué)科研究者們和來(lái)自意大利的多中心研究者們都就心臟淀粉樣變性診斷和治療發(fā)表了共識(shí)聲明，在聲明里也都明確指出：對(duì)于確診為ATTR淀粉樣變性的患者，建議進(jìn)行TTR 基因測(cè)序，因?yàn)樗梢詤^(qū)分wtATTR和mATTR。這對(duì)于目前治療方案的選擇、家庭成員的篩查和預(yù)后的改善評(píng)估都非常重要。淀粉樣變性的攜帶者通常只在成年后期出現(xiàn)最初癥狀。在出現(xiàn)癥狀前進(jìn)行基因檢測(cè)（即對(duì)先證者的無(wú)癥狀親屬進(jìn)行相應(yīng)的基因檢測(cè)篩查），如早期確診就可以開展淀粉樣變性的早期治療，從而可能改善患者預(yù)后。

同時(shí)要指出的是，基因檢測(cè)對(duì)先證者的兄弟姐妹的潛在益處要大于對(duì)后代的益處。事實(shí)上，先證者的兄弟姐妹，尤其是那些接近預(yù)期發(fā)病年齡的個(gè)體，在之后不久患上臨床疾病的風(fēng)險(xiǎn)非常高，因此應(yīng)該優(yōu)先考慮進(jìn)行基因檢測(cè)篩查。通過(guò)基因檢測(cè)可能會(huì)確診心肌病型ATTR，而不是先前誤診的高血壓或肥厚型心肌病。高危人群應(yīng)在癥狀性疾病的預(yù)測(cè)發(fā)病年齡前10年內(nèi)開始監(jiān)測(cè)。然后，對(duì)基因檢測(cè)確認(rèn)攜帶者的隨訪將在6個(gè)月后進(jìn)行，然后每12-24個(gè)月進(jìn)行一次，之后隨著癥狀性疾病預(yù)測(cè)發(fā)病年齡的接近，隨訪將變得更加頻繁，特別是那些與疾病進(jìn)展更快相關(guān)的基因型攜帶者（即Val30Met、Gly47Glu、Ser77Tyr、Glu89Gln）。

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