每年，全球接近25萬(wàn)女性被診斷出患有卵巢、輸卵管或腹膜癌的高級(jí)別漿液性癌（high-grade serous carcinoma, HGSC）。同源重組修復(fù)缺陷（homologous recombination repair deficiency, HRD）是HGSC的常見(jiàn)特征，具有HRD的HGSC患者表現(xiàn)出獨(dú)特的臨床表型，包括對(duì)鉑類(lèi)化療有較好的反應(yīng)和對(duì)PARP抑制劑（PARPi）的敏感性。HRD檢測(cè)可進(jìn)一步擴(kuò)大PARPi的獲益人群，但目前的檢測(cè)方法多樣且缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，其臨床應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議。為解決這一問(wèn)題，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）近期發(fā)布了卵巢癌同源重組缺陷和PARP抑制劑獲益的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物檢測(cè)建議。該共識(shí)的三個(gè)主要目標(biāo)是：（1）定義“HRD檢測(cè)”，（2）現(xiàn)有HRD檢測(cè)方法的臨床有效性評(píng)估，（3）HRD檢測(cè)在臨床HGSC管理中的應(yīng)用。
01 什么是HRD? HRD檢測(cè)的專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ) 1）同源重組修復(fù)（Homologous recombination repair, HRR)：一種DNA重組形式，常用于修復(fù)DNA雙鏈斷裂。HRR主要作用于細(xì)胞周期的S期和G2期，是一個(gè)保守的過(guò)程，在受損部位恢復(fù)原始DNA序列。在HRR過(guò)程中，切除DSB周?chē)牟糠諨NA序列，揭示單鏈DNA (ssDNA)區(qū)域。DNA重組酶RAD51結(jié)合ssDNA并侵入同源姐妹染色單體上的DNA序列，將其作為DSB位點(diǎn)合成新DNA的模板。介導(dǎo)HRR的關(guān)鍵蛋白包括BRCA1、BRCA2、RAD51、RAD51C、RAD51D和PALB2編碼的蛋白。 （2）同源重組缺陷（Homologous recombination deficiency, HRD)：受阻的HRR導(dǎo)致的DNA修復(fù)缺陷。在腫瘤中，這通常是由BRCA1、BRCA2、RAD51C、RAD51D或PALB2功能缺失性突變、BRCA1基因啟動(dòng)子高甲基化（導(dǎo)致BRCA1表達(dá)降低）或一系列尚不明確的原因所致。HRD可以通過(guò)多種方式定義，例如，通過(guò)使用測(cè)量DSB的保守修復(fù)與非保守修復(fù)，HRD導(dǎo)致的突變特征或細(xì)胞無(wú)法將DNA重組酶RAD51重新定位到位點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)分析來(lái)定義DNA損傷。HRD的特征還在于其對(duì)PARP抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或鉑類(lèi)藥物的敏感性，盡管對(duì)這些藥物敏感還存在其他原因（如核苷酸切除修復(fù)（NER）缺陷）?！癏RD”一詞通常與“BRCAness”一詞互換使用，后者描述了更廣泛的概念，“BRCA胚系突變的腫瘤（gBRCAm表型）的分子、組織學(xué)、臨床和表型特征，還包括HRD（但并非唯一）對(duì)PARP抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和鉑類(lèi)藥物具有敏感性”。 （3）HRD 腫瘤：表現(xiàn)出HRD的腫瘤。HRD在卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌中高發(fā)，其中BRCA1、BRCA2、RAD51、RAD51C、RAD51D或PALB2缺陷最為常見(jiàn)。 （4）同源重組能力（Homologous recombination proficiency, HRP）：細(xì)胞/腫瘤細(xì)胞能夠通過(guò)HRR有效修復(fù)DNA損傷。通常與對(duì)PARP抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或鉑類(lèi)藥物的初級(jí)或獲得性耐藥有關(guān)。 （5）PARP抑制劑（PARPi）：PARPi是PARP蛋白家族的小分子抑制劑，通過(guò)多種DNA損傷反應(yīng)通路在DNA修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而HRD細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)PARP活性的更大依賴(lài)，以維持細(xì)胞存活。PARP抑制劑單藥選擇性殺死BRCA缺陷細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)是開(kāi)發(fā)腫瘤合成致死方法的一個(gè)關(guān)鍵。PARP抑制劑將PARP1蛋白誘捕到DNA單鏈斷裂的位點(diǎn)上。當(dāng)DNA復(fù)制機(jī)制遇到捕獲的PARP1時(shí)，它會(huì)導(dǎo)致復(fù)制叉停滯，折疊并產(chǎn)生雙鏈斷裂，而雙鏈斷裂則無(wú)法在具有HRD的細(xì)胞（如BRCA突變的細(xì)胞）中修復(fù)。 02 HRD的檢測(cè)方法 HGSC中HRD的最典型特征是BRCA1和BRCA2基因（BRCA）的胚系或體細(xì)胞突變，它們分別編碼1型和2型乳腺癌易感蛋白，檢出率分別為12％-15％和5％-7％。但是，現(xiàn)在有明確的證據(jù)表明，HRD可以通過(guò)胚系和體細(xì)胞突變，或更廣泛的同源重組修復(fù)（HRR）相關(guān)基因的甲基化或其他尚未確定的機(jī)制產(chǎn)生。因此，HRD檢測(cè)方法主要有三種：（i）與HRR通路相關(guān)的基因，可識(shí)別導(dǎo)致HRD的特定原因；（ii）基因組“疤痕”或突變標(biāo)記，評(píng)估在HRD腫瘤中積累的體細(xì)胞突變模式，而不考慮潛在缺陷；（iii）可以實(shí)時(shí)讀取HRD或HRP的功能分析（見(jiàn)圖1）。 圖1 同源重組修復(fù)缺陷（HRD）的檢測(cè)方法 關(guān)于HRD檢測(cè)方法的共識(shí)聲明 (Level of agreement = 100%; total agreement) 1、HRR基因檢測(cè)： ·BRCA突變檢測(cè)包括胚系（LOEⅠ），腫瘤（結(jié)合胚系和體細(xì)胞）（LOEⅠ），體細(xì)胞（LOEⅠ/Ⅱ）都能識(shí)別出從PARPi治療中獲益最大的卵巢癌患者亞群，顯示了良好的臨床有效性。 ·目前還沒(méi)有足夠的證據(jù)證實(shí)單個(gè)或非BRCA HRR基因在預(yù)測(cè)PARPi反應(yīng)中的臨床有效性，需要進(jìn)一步前瞻性的研究數(shù)據(jù)（LOEⅡ）。 ·目前還沒(méi)有足夠的證據(jù)證實(shí)BRCA1或RAD51C啟動(dòng)子甲基化預(yù)測(cè)PARPi獲益的臨床有效性，部分原因是對(duì)以往研究的分析有效性的擔(dān)憂(yōu)。 2、HRD基因組疤痕檢測(cè)： ·納入等位基因失衡分?jǐn)?shù)（GIS or LOH）的HRD檢測(cè)能識(shí)別BRCA野生型、鉑敏感的腫瘤亞組，在某些情況下，這類(lèi)患者可能從PARPi治療中獲得更大程度的益處（LOEⅠ）。 ·目前尚無(wú)足夠的證據(jù)證實(shí)基于突變特征的全基因組測(cè)序在預(yù)測(cè)HGSC中的PARPi獲益方面的臨床有效性。 ·臨床前證據(jù)表明，就鑒定HRD腫瘤而言，基于突變特征的全基因組測(cè)序可能比現(xiàn)有的基因組疤痕檢測(cè)更好，因此應(yīng)在存檔的臨床試驗(yàn)樣本和/或預(yù)期的臨床試驗(yàn)樣本中確定其對(duì)PARPi的臨床有效性。 3、HRD功能分析： ·目前尚無(wú)足夠的證據(jù)證實(shí)HRD功能分析在預(yù)測(cè)PARPi的治療反應(yīng)方面的臨床有效性，但這些臨床前分析為探索HRD的實(shí)時(shí)評(píng)估提供了希望，應(yīng)優(yōu)先考慮其發(fā)展。功能分析、HRR基因和基因組檢測(cè)共同使用是一個(gè)潛在的應(yīng)用方向。 03 HRD檢測(cè)的臨床應(yīng)用 關(guān)于HRD檢測(cè)臨床應(yīng)用的共識(shí)聲明 (Level of agreement = 100%; total agreement) ·對(duì)于一線(xiàn)維持治療中，建議常規(guī)進(jìn)行胚系和體細(xì)胞BRCA檢測(cè)，識(shí)別出應(yīng)接受PARPi治療的HGSC患者（見(jiàn)表1）。 ·在一線(xiàn)維持治療中，對(duì)于無(wú)BRCA突變的野生型HGSC患者，可考慮使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的基于基因組疤痕的HRD檢測(cè)來(lái)確定PARPi的獲益。 ·在一線(xiàn)維持治療中，可考慮使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的基于基因組疤痕的HRD檢測(cè)篩選出最不可能從PARPi治療中獲益的BRCA野生型患者亞組。 ·在對(duì)鉑敏感的復(fù)發(fā)性HGSC患者的維持治療中，考慮到維持治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處，可考慮使用BRCA突變檢測(cè)和經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的基于基因組疤痕的HRD檢測(cè)來(lái)預(yù)測(cè)PARPi獲益的可能性。 表1獲批用于婦科腫瘤的PARP抑制劑 參考文獻(xiàn)： R E Miller , A Leary. ESMO recommendations on predictive biomarker testing for homologous recombination deficiency and PARP inhibitor benefit in ovarian cancer. Ann Oncol. 2020 Sep 28;S0923-7534(20)42164-7.
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