新發(fā)現(xiàn)

★ 超過(guò)30%的2型長(zhǎng)QT綜合征（LQT2）相關(guān)的KCNH2變異是非錯(cuò)義變異，預(yù)計(jì)導(dǎo)致不適用于常規(guī)功能分析的單倍劑量不足；因此，非錯(cuò)義變異的功能后果對(duì)臨床結(jié)局的影響尚不清楚。

★ 研究發(fā)現(xiàn)，攜帶非錯(cuò)義變異的患者比攜帶罕見(jiàn)的導(dǎo)致LQT2的錯(cuò)義變異的患者有更好的心律失常結(jié)局。此外，研究發(fā)現(xiàn)，某些功能區(qū)域的錯(cuò)義變異導(dǎo)致的表型和結(jié)果與非錯(cuò)義變異相似，這說(shuō)明這些錯(cuò)義變異可能導(dǎo)致單倍劑量不足。

★ 研究的結(jié)果與方法將促進(jìn)我們對(duì)體外研究和LQT2中非錯(cuò)義變異的生物學(xué)后果的理解。

圖示摘要

AE，心律失常事件；CI，置信區(qū)間；CNBHD，環(huán)核苷酸結(jié)合同源結(jié)構(gòu)域；DN，顯性負(fù)效應(yīng)；EAGD，ether-à-go-go結(jié)構(gòu)域；ER，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；ERAD，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解；HR，危險(xiǎn)比；HI，單倍劑量不足；LOF，功能缺失；LQT2，2型長(zhǎng)QT綜合征；mRNA，信使RNA；NMD，無(wú)義介導(dǎo)的mRNA衰減；PD，孔結(jié)構(gòu)域；pDN，預(yù)測(cè)的DN；pHI，預(yù)測(cè)的HI；PTC，提前終止密碼子；QTc，校正的QT間期；VSD，電壓傳感器結(jié)構(gòu)域；WT，野生型。

研究目標(biāo)

超過(guò)三分之一的2型長(zhǎng)QT綜合征（LQT2）患者攜帶KCNH2非錯(cuò)義變異。這樣的變異可導(dǎo)致單倍劑量不足（HI），從而導(dǎo)致功能缺失機(jī)制。然而，它們的臨床表型還未得到充分的研究。其余三分之二的患者攜帶錯(cuò)義變異，而過(guò)去的研究發(fā)現(xiàn)，這些變異大部分會(huì)產(chǎn)生運(yùn)輸缺陷，導(dǎo)致不同的功能變化：HI或顯性負(fù)效應(yīng)（DN）。文章研究了分子機(jī)制改變對(duì)LQT2患者臨床結(jié)局的影響。

研究方法和結(jié)果

文章納入了接受基因檢測(cè)的429名LQT2患者（234名先證者），這些患者攜帶KCNH2變異。與攜帶錯(cuò)義變異的患者相比，攜帶非錯(cuò)義變異的患者有更短的校正后的QT間期（QTc）和更少的心律失常事件（AEs）。研究發(fā)現(xiàn)，40%的錯(cuò)義變異曾被報(bào)告為HI或DN。非錯(cuò)義變異組和HI組有相似的表型，且QTc值與AEs均短于或少于DN組。在此前工作基礎(chǔ)上，我們預(yù)測(cè)了未報(bào)道變異的功能改變——無(wú)論它們通過(guò)功能結(jié)構(gòu)域改變的機(jī)制是HI或DN——并將它們分為預(yù)測(cè)的HI（pHI）或pDN組。與pDN組相比，包含非錯(cuò)義變異的pHI組展現(xiàn)出更溫和的表型。多因素Cox模型表明功能改變是AEs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.005）。

（如圖1）

圖1 AE發(fā)生可能性的Kaplan-Meier生存率分析

（A）非錯(cuò)義變異攜帶者和錯(cuò)義變異攜帶者發(fā)生心律失常事件（AEs）的可能性。（B）非錯(cuò)義變異攜帶者、HI組和DN組發(fā)生AEs的可能性。（C）pHI組和pDN組攜帶者發(fā)生AEs的可能性。AEs，心律失常事件；DN，顯性負(fù)效應(yīng)；HI，單倍劑量不足；pDN，預(yù)測(cè)的DN；pHI，預(yù)測(cè)的HI。

結(jié)論

研究首次發(fā)現(xiàn)，攜帶KCNH2非錯(cuò)義變異和已知導(dǎo)致HI錯(cuò)義變異的患者比攜帶已知導(dǎo)致DN效應(yīng)變異的患者有更好的臨床結(jié)局。通過(guò)功能后果預(yù)測(cè)補(bǔ)充的風(fēng)險(xiǎn)分層顯示，HI變異比DN變異具有更好的心律失常結(jié)局。研究強(qiáng)調(diào)了結(jié)合分子生物學(xué)和臨床表型的優(yōu)勢(shì)，以建立LQT2患者非錯(cuò)義變異的生物學(xué)后果和臨床結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)。該結(jié)論進(jìn)一步表明了在臨床預(yù)后中基因檢測(cè)的意義。

關(guān)于包括長(zhǎng)QT綜合征在內(nèi)的遺傳性心律失常的檢測(cè)，為您推薦安智因遺傳性心律失常基因組合檢測(cè)或安智因遺傳性心血管疾病基因檢測(cè)。

- 遺傳性心律失?；蚪M合檢測(cè)涉及58基因編碼區(qū)，可檢測(cè)與長(zhǎng)QT綜合征、短QT綜合征、Brugada綜合征、兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過(guò)速等遺傳性心律失常相關(guān)的致病基因；

- 遺傳性心血管疾病基因檢測(cè)包括遺傳性心肌病基因組合檢測(cè)、遺傳性心律失?；驒z測(cè)等多項(xiàng)檢測(cè)內(nèi)容，在基因?qū)用姹O(jiān)測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

適用人群

① 臨床診斷或疑似遺傳性心血管病的患者；

② 具有心血管病家族史或不明原因暈厥史的高危人群；

③ 希望了解自身心血管病患病風(fēng)險(xiǎn)的健康人群。

參考文獻(xiàn)

Aizawa T, Wada Y, Hasegawa K,et al. Non-missense variants of KCNH2 show better outcomes in type 2 long QT syndrome. Europace. 2023 Mar 2:euac269. 

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