心電圖（ECG）是一種非常有用的非侵入性的診斷方法。傳統(tǒng)的心電圖分析方法側(cè)重于特定的節(jié)段。而最近刊登于《Cell Systems》，名為“The Genetic Makeup of the Electrocardiogram”的文章，通過對英國生物樣本庫中的77,190例心電圖進(jìn)行全面的深層表型分析，并結(jié)合大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)研究，揭示了遺傳變異具有獨特的心電圖特征，這些特征與擴(kuò)張型心肌病和早復(fù)極有關(guān)，發(fā)現(xiàn)了BAG3、TMEM43、PRKCA、OBSCN、DKK1和KCDN3上的遺傳基因座。此項研究表明，對整個心電圖的高維分析可為研究心臟生物學(xué)和疾病以及進(jìn)一步的藥物研發(fā)提供獨特的先機(jī)。  

研究組對英國生物樣本庫中的7萬多份三導(dǎo)聯(lián)心電圖進(jìn)行處理。對于每個個體，將多個心跳的ECG記錄平均到500個數(shù)據(jù)點，這些數(shù)據(jù)點代表在靜息狀態(tài)下的一個正常心臟傳導(dǎo)周期，稱之為“ECG形態(tài)表型”。500個數(shù)據(jù)點可以看作是500個特征或時間點，每個特征或時間點代表心動周期的不同部分。將所有個體的這些數(shù)據(jù)集合起來，在群體水平上研究遺傳因素對心電圖形態(tài)表型的影響。

（1）研究組對標(biāo)準(zhǔn)化心電圖形態(tài)關(guān)聯(lián)譜進(jìn)行無偏倚聚類分析，結(jié)果提示心電圖存在5種遺傳效應(yīng)子集（圖1A）。A，B，D和E包含主要與心電圖的Q波，P波，R-S波和T波形態(tài)差異相關(guān)的變異。C包含影響ECG邊緣和影響心率成分的多種心電圖形態(tài)。盡管遺傳變異被分在具有相同形態(tài)特征的聚類中，但在每個聚類中多數(shù)變異又表現(xiàn)出了獨特的特征，表明了潛在的生物學(xué)差異。對每個聚類的差異通路分析，確定了與Q波相關(guān)的A簇特異性富集了與心肌功能相關(guān)的132條通路，包括“擴(kuò)張型心肌病”、“心肌收縮”和“室間隔缺損”。

 圖1. 遺傳變異對心電圖的主要影響

A: t-SNE圖來源于一個大型矩陣，包含GWAS中識別的所有主要遺傳變異的所有遺傳ECG特征。

B: 示例ECG特征被最有可能的候選致病基因所注釋，說明了每個聚類如何與其主要心電圖效應(yīng)相聯(lián)系。

（2）假設(shè)Q-R上坡特性代表擴(kuò)張型心肌病的生物標(biāo)志物，為驗證這一觀點，研究組進(jìn)行了一項心電圖孟德爾隨機(jī)化（Mendelian randomization，MR）（固定效應(yīng)逆方差加權(quán)法）分析，以揭示擴(kuò)張型心肌病的遺傳心電圖特征。研究結(jié)果證實了-18ms與擴(kuò)張型心肌病最為相關(guān)，但也揭示了在Q-R波前存在一個次級效應(yīng)。此外，遺傳心電圖特征與擴(kuò)張型心肌病風(fēng)險增加之間存在一致關(guān)系。除了已知的BAG3和CLCNKA位點外，利用Q-R斜率特性作為誘餌，識別出了3個通過Bonferroni顯著閾值（p < 0.001）的擴(kuò)張型心肌病變異：rs9909004（PRKCA），rs4685090(TMEM43)，rs60836537（OBSCN）（圖2A所示）。

心電圖對早復(fù)極的臨床診斷也是至關(guān)重要。此前一項嚴(yán)格二元定義早復(fù)極的GWAS研究發(fā)現(xiàn)了rs1545300（KCND3）位點。本研究組在分析該位點的完整心電圖形態(tài)時發(fā)現(xiàn)R波后44ms出現(xiàn)一個符合早復(fù)極標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)峰。利用44ms的數(shù)據(jù)點作為誘餌，在P<5×10-8處發(fā)現(xiàn)了另外8個可能與早復(fù)極相關(guān)的位點，其中rs776293589（KCND3）和rs1733724（DKK1）位點在Bonferroni水平上顯著相關(guān)（圖2B所示）。

圖2. 擴(kuò)張型心肌病與早復(fù)極的孟德爾隨機(jī)化研究

雖然心電圖的遺傳影響早已確定，但這些分析主要基于心電圖的孤立片段。在這項研究中，研究組首次進(jìn)行了心電圖的高維分析，鑒定出300多個全基因組遺傳位點，大多數(shù)位點此前均無報道。這些位點在心電圖上表現(xiàn)出獨特的關(guān)聯(lián)特征，例如，編碼鉀離子通道和鈣離子通道基因附近的變異表現(xiàn)出不同的特征，這表明在心動周期中離子通道的活性存在差異。這些數(shù)據(jù)為心臟生理學(xué)的生物學(xué)機(jī)制提供了獨特的見解，可以為心臟傳導(dǎo)的生物信息學(xué)模型提供信息。最后，研究組希望這種基于基因組和表型數(shù)據(jù)，同時利用多種相關(guān)特征的綜合分析方法也可以應(yīng)用于其他高維數(shù)據(jù)集，如脂質(zhì)體和代謝組學(xué)數(shù)據(jù)。

往期回顧

《開啟心篇章“遺傳性心律失?！薄?/a>

《精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實例：家族成員發(fā)生心源性猝死后的遺傳評估》

《JACC：一項基于人群的遺傳性心臟病和心臟驟停復(fù)蘇患者的注冊研究》

參考文獻(xiàn)：Verweij N, et al. The Genetic Makeup of the Electrocardiogram. Cell Syst. 2020 Sep 23; 11(3):229-238.