CSRP3 p.(Cys150Tyr)變異與雜合個(gè)體的遲發(fā)性肥厚型心肌病相關(guān)
發(fā)布時(shí)間：2021-01-27 19:00:00來(lái)源：
近期，在《European Journal of Medical Genetics》上發(fā)表了題為“The p.(Cys150Tyr) variant in CSRP3 is associated with late-onset hypertrophic cardiomyopathy in heterozygous individuals”的研究論文，該研究描述了一個(gè)攜帶CSRP3 p.(Cys150Tyr)錯(cuò)義變異的肥厚型心肌?。℉CM）隊(duì)列，并提供了致病性的支持證據(jù)和相關(guān)表型的描述。
背景介紹：
肥厚型心肌?。℉CM）是最常見(jiàn)的遺傳性心血管病，據(jù)估計(jì)患病率至少為1:500。大多數(shù)HCM病例是常染色體顯性遺傳，其臨床表現(xiàn)在家族內(nèi)也是有差異的。根據(jù)目前的臨床指南，建議對(duì)HCM進(jìn)行基因檢測(cè)，以便于對(duì)高危親屬進(jìn)行級(jí)聯(lián)篩查，并提供預(yù)后信息。高達(dá)50%的HCM患者在遺傳學(xué)研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致病變異。CSRP3變異與HCM有關(guān)，但支持致病性的證據(jù)尚不明確。
研究方法：
從2014年6月至2019年11月，使用下一代測(cè)序技術(shù)（NGS）對(duì)6456例診斷為HCM的先證者和5012例有其他心肌病的先證者進(jìn)行了CSRP3測(cè)序。此外，3372例疑似遺傳性心血管病而非心肌?。ㄖ饕请x子通道病和主動(dòng)脈病）的先證者作為對(duì)照。
研究結(jié)果：
在6456例HCM先證者中，有11例無(wú)血緣關(guān)系的HCM先證者攜帶CSRP3 p.(Cys150Tyr)變異。該變異已提交給ClinVar（登錄號(hào)SCV001423823）?；颊邅?lái)自西班牙的三家醫(yī)院和英國(guó)的一家醫(yī)院，他們都是歐洲（非芬蘭）后裔。而在其他心肌病患者（p<0.0001）或?qū)φ杖巳褐校╬<0.0001），均未發(fā)現(xiàn)該變異。此外，與gnomAD相比，HCM人群中該變異明顯增多（11/6456 vs 4/141417；p<0.0001）。其中10例為雜合子，1例為純合子。純合子有更嚴(yán)重的表型。在家庭級(jí)聯(lián)篩查中，發(fā)現(xiàn)了另外17名雜合變異攜帶者，而野生型家庭成員均無(wú)HCM癥狀。在28名攜帶p.(Cys150Tyr)變異的個(gè)體（先證者和家庭成員）中，16人（57%）符合HCM標(biāo)準(zhǔn)。表1顯示了滿足HCM標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體的基線特征。受累個(gè)體的平均診斷年齡為55（±13）歲，平均左室壁厚（MLVWT）為18（±3mm）mm。變異表現(xiàn)出高度的年齡依賴性外顯率。平均隨訪11（±8）年后，無(wú)任何HCM患者出現(xiàn)不良事件。圖1按性別顯示年齡與MLVWT之間的關(guān)系。一般來(lái)說(shuō)，男性比女性表現(xiàn)出更大程度的肥大。可見(jiàn)左室壁厚正常的個(gè)體是年輕人。純合子患者診斷年齡早，其肥大最嚴(yán)重。
表1. 攜帶CSRP3 p.(Cys150Tyr)變異并滿足HCM標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體的基線特征
ASH：不對(duì)稱間隔肥大；ECG：心電圖；EF：射血分?jǐn)?shù)；ICD：植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器；IVS：室間隔；LA：左心房；LVOTO：左室流出道梗阻；LV：左心室；LVEDD：左室舒張末期直徑；MRI：磁共振成像；NSVT：非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速；PW：后壁；SCD：心源性猝死。
圖1. 散點(diǎn)圖顯示攜帶CSRP3 p.(Cys150Tyr)變異的患者年齡與最大壁厚（mm）的關(guān)系
結(jié)論：
CSRP3 p.(Cys150Tyr)變異是肥厚型心肌病的病因之一，其雜合個(gè)體發(fā)病晚且風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。雖然還需要更多的證據(jù)，但純合個(gè)體可能有更嚴(yán)重的表型。
參考文獻(xiàn)：
Salazar-Mendiguchía J., Barriales-Villa R., Lopes L.R., et al. The p.(Cys150Tyr) variant inCSRP3 is associated with late-onset hypertrophic cardiomyopathy in heterozygous individuals. Eur J Med Genet. 2020 Oct 7; 63(12): 104079.關(guān)于肥厚型心肌病及相關(guān)內(nèi)容的更多介紹，詳見(jiàn)：
· 運(yùn)動(dòng)越多，肥厚型心肌病患者的死亡率越低——《英國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志》的最新研究· 最新AHA科學(xué)聲明：遺傳性心血管病的基因檢測(cè)
