研究的重要性
單基因的家族性高膽固醇血癥（FH）與終生低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高及動(dòng)脈粥樣硬化性心血管?。–VD）風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。然而，許多高膽固醇血癥患者是由多基因而非單基因?qū)е碌?。目前尚不清楚高膽固醇血癥的遺傳變異是否會(huì)影響CVD風(fēng)險(xiǎn)。
近日，《JAMA Cardiology》上刊登了一篇名為“Association of Monogenic vs Polygenic Hypercholesterolemia With Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease”的文章，其目的在于評(píng)價(jià)高膽固醇血癥的遺傳變異是否會(huì)影響動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的風(fēng)險(xiǎn)，并將這種風(fēng)險(xiǎn)與非遺傳性高膽固醇血癥的所帶來的風(fēng)險(xiǎn)作比較。
家族性高膽固醇介紹 家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常染色體共顯性遺傳病，患病率約為1/250。本病主要是由LDLR （OMIM#606945），APOB（OMIM#107730），PCSK9 （OMIM#607786）基因上的致病變異引起，導(dǎo)致血液中的低密度脂蛋白不能被很好地清除，從而增加了動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病（CVD）的風(fēng)險(xiǎn)。盡管FH的發(fā)病率很高，但其診斷率和治療率仍然很低。與LDL-C水平升高且不攜帶FH相關(guān)變異的患者相比，攜帶了單基因突變的患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加了2-3.5倍。目前，仍有許多具有FH表型的個(gè)體未檢測(cè)出相關(guān)變異，他們可能是由于多基因、環(huán)境或未知的單基因變異導(dǎo)致的。據(jù)估計(jì)，多基因高膽固醇血癥約占臨床FH患者的20%至30%。多基因高膽固醇血癥患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)可能取決于參照組。遺傳相關(guān)性和孟德爾隨機(jī)研究強(qiáng)調(diào)了一般人群中LDL-C多基因評(píng)分對(duì)CVD風(fēng)險(xiǎn)的重要貢獻(xiàn)。 關(guān)于家族性高膽固醇血癥臨床特征及相關(guān)基因檢測(cè)的更多介紹，詳見： 《Nature review的最新綜述：設(shè)計(jì)家族性高膽固醇血癥的適應(yīng)性護(hù)理模式所需的相關(guān)知識(shí)更新》 關(guān)于家族性高膽固醇血癥相關(guān)產(chǎn)品介紹，詳見 研究?jī)?nèi)容及結(jié)果 該研究為來自英國(guó)生物銀行的一項(xiàng)隊(duì)列研究，納入了自2006年3月13日至2010年10月1日期間，在英國(guó)各地招募的年齡位于40-69歲之間的個(gè)體，隨訪至2017年3月31日。研究主要利用基因分型陣列（array）（n=478428）或基因分型陣列+外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)（n=48741），根據(jù)基因突變的情況，將受檢者分為單基因（LDLR，APOB和PCSK9）高膽固醇血癥或多基因高膽固醇血癥（基于整個(gè)隊(duì)列中223個(gè)單核苷酸變異的LDL-C多基因評(píng)分>95百分位數(shù)），數(shù)據(jù)分析時(shí)間從2019年7月1日至2019年12月30日。研究調(diào)查了基因型與CVD事件的關(guān)聯(lián)性，其中，CVD事件定義為冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈的血管再生、心肌梗死、缺血性中風(fēng)和全因死亡。 圖1. 研究中使用的英國(guó)生物銀行隊(duì)列亞群流程圖 在這48741名同時(shí)具有基因分型陣列和外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)的個(gè)體中，平均年齡（SD）為56.6歲，54.5%為女性（n=26541/48741）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，277名（0.57%）參與者是由單基因因素導(dǎo)致的高膽固醇血癥，2379名（4.9%）參與者為多基因因素導(dǎo)致的高膽固醇血癥。與一般人群相比，單基因因素和多基因因素導(dǎo)致的高膽固醇血癥均與CVD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但單基因FH患者在≤55歲時(shí)發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性CVD的可能性更大（17/277[6.1%] VS 988/48464[2.0%]；p<0.001）。此外，在LDL-C水平相當(dāng)?shù)膫€(gè)體中，與未確定遺傳因素的高膽固醇血癥患者相比，單基因（風(fēng)險(xiǎn)率1.93；95%置信區(qū)間1.34-2.77；p<.001）和多基因高膽固醇血癥患者（風(fēng)險(xiǎn)率1.26；95%置信區(qū)間1.03-1.55；p=0.03）發(fā)生CVD事件的風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加。 圖2. 單基因FH以及多基因性高膽固醇血癥 與心血管病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)性。 A：通過高膽固醇血癥的病因?qū)DL-C 水平進(jìn)行分層；B：復(fù)合的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病(CVD)事件的時(shí)間-事件分析；C：復(fù)合動(dòng)脈粥樣硬化性CVD事件的風(fēng)險(xiǎn)率（Hazard ratios, HRs）。 本研究結(jié)果表明，在高膽固醇血癥患者中，LDL-C水平的遺傳決定性因素可能會(huì)增加CAD風(fēng)險(xiǎn)。因此，了解高膽固醇血癥的遺傳因素可能為患者的治療提供重要的預(yù)后信息。 總結(jié) 與對(duì)照組相比，單基因型和多基因型高膽固醇血癥患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加，且單基因型高膽固醇血癥患者的CAD風(fēng)險(xiǎn)最高。這些結(jié)果表明，高膽固醇血癥的遺傳病因與CVD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并強(qiáng)調(diào)了基因圖譜在對(duì)患者進(jìn)行更好的危險(xiǎn)分層中的重要性。 參考文獻(xiàn) Trinder M, Francis GA, Brunham LR, et al. Association of Monogenic vs Polygenic Hypercholesterolemia With Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. JAMA Cardiol, 2020. PMID: 32049305
