肺高壓是一種以肺血管明顯重塑和肺血管負(fù)荷逐漸升高為特征的綜合征，會導(dǎo)致右心室的肥厚和重塑。如果肺高壓得不到治療，右心室衰竭會導(dǎo)致死亡。肺高壓目前的血液動力學(xué)定義是靜止?fàn)顟B(tài)下右心導(dǎo)管插入術(shù)測量的平均肺動脈壓高于20 mm Hg。由肺血管疾病引起的毛細(xì)血管前肺高壓進一步定義為肺血管阻力至少升高3個Wood單位（WU），這與孤立性毛細(xì)血管后肺動脈高壓相反，后者肺血管阻力小于3 WU，而且平均肺動脈壓升高是由于心臟左側(cè)充盈壓升高所致。

肺高壓的幾種形式被分為五個臨床組（圖1）。這篇綜述集中在相對罕見的肺動脈高壓形式（組1）。肺動脈高壓的機制、自然史和遺傳特征以及建立靶向治療方面已取得了巨大的進展。充分認(rèn)識該綜合征的病理生理學(xué)是重要的，因為它的診斷需徹底的臨床調(diào)查，以排除其它更常見的肺高壓形式，對其它形式的肺高壓，治療原發(fā)疾病是主要目標(biāo)。

圖1. 肺高壓的臨床分類

由于潛在疾病的多樣性，肺動脈高壓的組織學(xué)特征復(fù)雜多變。然而，這種疾病有著共同的病理特征，如遠端肺血管的三層重塑（圖2），包括內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的不受控制的生長，以及炎性細(xì)胞的浸潤，主要影響直徑為50至500?的毛細(xì)血管前血管。

圖2. 肺動脈高壓的病理生物學(xué)特征

2000年出現(xiàn)了一項重大突破，兩個獨立的研究小組描述了轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）超家族成員BMPR2基因的雜合突變。結(jié)合全基因組和全外顯子組測序等基因技術(shù)的進步，極大地提高了我們對某些基因在肺動脈高壓發(fā)病機制中作用的理解。

在大約80%的家族性肺動脈高壓患者中存在BMPR2基因突變，男性和女性攜帶者有不同的外顯率，在散發(fā)性疾病患者中高達20%。隨后，在遺傳性出血性毛細(xì)血管擴張癥（一種偶爾伴有肺動脈高壓的綜合征）家族中，很快發(fā)現(xiàn)了ACVRL1（編碼激活素A受體II型1[也稱為激活素受體樣激酶1]）和ENG（編碼內(nèi)皮素）基因突變。ACVRL1蛋白和內(nèi)皮素都通過二聚化參與BMPR-II信號傳導(dǎo)（圖2）。

圖3. 疑似肺高壓的診斷方法

圖4. 確診肺動脈高壓的治療方法

盡管距肺高壓的最初臨床描述以及首例肺動脈高壓的有效治療已有四十多年，但在過去的20年中，我們見證了一系列臨床試驗，主要針對肺動脈高壓中確定的三種信號通路（圖5）。這些試驗建立了肺動脈高壓（組1）和慢性血栓栓塞性肺高壓（CTEPH）（組4）的靶向治療。

圖5. 肺動脈高壓靶向治療的三個經(jīng)典途徑

日益復(fù)雜的計算能力和先進的蛋白質(zhì)組學(xué)平臺及其成像技術(shù)使得開發(fā)肺動脈高壓診斷工具成為可能。生物標(biāo)記物和其他組學(xué)大規(guī)模研究的趨勢將會把精準(zhǔn)醫(yī)療同遺傳、環(huán)境和生活方式相結(jié)合。蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)的研究表明，將分子分類整合到當(dāng)前分類中是一個現(xiàn)實可行的目標(biāo)。