背景
與主動(dòng)脈病相關(guān)的二葉主動(dòng)脈瓣（BAV）是普通人群中最常見(jiàn)的先天性心臟病。它遠(yuǎn)非一種簡(jiǎn)單無(wú)害的瓣膜畸形，而是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，是慢性和急性病理（早期瓣膜病、動(dòng)脈瘤、夾層）的來(lái)源。盡管近年來(lái)進(jìn)行了大量研究，但這種病理的遺傳、表觀遺傳、分子異質(zhì)性和復(fù)雜性仍不能讓它的致病及個(gè)體發(fā)育機(jī)制得到完全了解。本文綜述了二葉主動(dòng)脈病的分子和遺傳學(xué)研究的最新進(jìn)展。
1、解釋BAV和主動(dòng)脈病的兩種理論
導(dǎo)致 BAV 患者升主動(dòng)脈擴(kuò)張的病因和發(fā)病機(jī)制尚不確定。目前有兩種理論，一個(gè)是“遺傳學(xué)說(shuō)”：該理論支持?jǐn)y帶雙瓣葉并同時(shí)影響主動(dòng)脈的患者中不同基因突變的存在。另一個(gè)是“血流動(dòng)力學(xué)理論”。由于 BAV 的異常開(kāi)口，形成了指向主動(dòng)脈壁的偏心流，這種恒定的切向力最終導(dǎo)致擴(kuò)張。隨之而來(lái)的負(fù)荷被稱為“壁剪應(yīng)力”（WSS）。瓣膜退行性變被證明會(huì)影響血流和 WSS，在嚴(yán)重狹窄的患者中更為嚴(yán)重，這與瓣膜形態(tài)無(wú)關(guān)。
把兩種理論結(jié)合起來(lái)解釋（遺傳學(xué) + 血流動(dòng)力學(xué)）似乎更明智。受損的主動(dòng)脈射血流，以及由基因決定或組織分子改變的弱動(dòng)脈壁，可能會(huì)導(dǎo)致或加速動(dòng)脈瘤的發(fā)展。
2、二葉主動(dòng)脈病的遺傳學(xué)見(jiàn)解
BAV疾病被認(rèn)為是一種常染色體顯性遺傳疾病，具有低外顯率和可變表現(xiàn)度。盡管具有不同遺傳模式的不同基因已與該疾病相關(guān)聯(lián)，但其遺傳基礎(chǔ)仍不完全清楚。BAV 可以作為一種孤立的疾病出現(xiàn)，也可與如馬凡綜合征和特納綜合征等綜合征疾病以及其他心血管疾病（如主動(dòng)脈縮窄和室間隔缺損）相關(guān)。表1列出了一些候選基因。
表1.二葉主動(dòng)脈病相關(guān)的主要基因
3、表觀遺傳學(xué)
表觀遺傳機(jī)制在心臟胚胎發(fā)育中起關(guān)鍵作用，其失調(diào)可能是各種病理表現(xiàn)的原因。迄今為止，已經(jīng)在多種心臟病中描述了異常的表觀遺傳調(diào)控，例如心臟肥大、心肌缺血，特別是 BAV 患者的主動(dòng)脈病變。
表觀遺傳機(jī)制主要包括 DNA 甲基化和組蛋白修飾。DNA甲基化通常發(fā)生在 CpG 島中的 CpG 二核苷酸中。與 TAV（三尖瓣主動(dòng)脈瓣） 患者相比，BAV 患者的基因甲基化譜存在差異，如，ACTA2基因的低甲基化和 GATA4 基因的高甲基化。
同樣，組蛋白修飾所起的作用也至關(guān)重要。在 BAV 相關(guān)胸主動(dòng)脈瘤患者中觀察到， SMAD2 基因啟動(dòng)子附近組蛋白 H3 標(biāo)記的修飾是 SMAD2 過(guò)度表達(dá)背后的表觀遺傳機(jī)制。
4、MicroRNA 和其他調(diào)節(jié)性 RNA
還必須考慮非編碼 RNA (ncRNA) 的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制，主要關(guān)注 microRNA (miRNA) 和長(zhǎng)鏈非編碼 RNA (lncRNA)。已知在與 BAV 相關(guān)的主動(dòng)脈病的不同病例中會(huì)出現(xiàn) miRNA 的非典型表達(dá)，這種異常表達(dá)可能是由于編碼這些 miRNA 的基因存在多態(tài)性。不同作者描述了BAV 患者與 TAV 患者比較下具有差異表達(dá)水平的 miRNA （表 2）。
表2. BAV或BAV相關(guān)主動(dòng)脈病變病人中差異表達(dá)的microRNAs
5、主動(dòng)脈瓣和相關(guān)主動(dòng)脈病變的分子和細(xì)胞生物學(xué)
最近的研究正在努力驗(yàn)證是否存在與 BAV 及其相關(guān)主動(dòng)脈病相關(guān)的分子表型。BAV 患者中某些蛋白質(zhì)、信號(hào)通路或某些關(guān)鍵表達(dá)模式的鑒定對(duì)于早期診斷，延遲或避免瓣膜和主動(dòng)脈并發(fā)癥以及確定治療靶點(diǎn)至關(guān)重要。
6、是否有二葉主動(dòng)脈病變的生物標(biāo)志物？
生物標(biāo)志物是一種可測(cè)量的生物分子，它存在于身體的血液和其他體液或組織中。迄今為止，日常臨床實(shí)踐中沒(méi)有使用二葉主動(dòng)脈病變的特定生物標(biāo)志物，各種研究描述了幾種與 BAV 主動(dòng)脈病相關(guān)的潛在候選物（表 3）。
表3.早期診斷 BAV或BAV相關(guān)主動(dòng)脈病變的潛在生物標(biāo)志物
7、總結(jié)
單基因突變并不能解釋大多數(shù)非綜合征 BAV 病例，存在表型和基因型的異質(zhì)性；關(guān)于遺傳學(xué)、血液動(dòng)力學(xué)對(duì)組織的影響、細(xì)胞和分子生物學(xué)、信號(hào)通路和可能的生物標(biāo)志物研究領(lǐng)域的最大問(wèn)題之一仍然是研究結(jié)果的統(tǒng)一和相互關(guān)聯(lián)。眾所周知，BAV 的存在是一種先天性缺陷，易導(dǎo)致瓣膜和主動(dòng)脈疾病的發(fā)展。一般來(lái)說(shuō)，這種疾病是在晚期被診斷出來(lái)的，此時(shí)瓣膜或主動(dòng)脈問(wèn)題已經(jīng)建立。在未來(lái)，新的生物標(biāo)志物，連同靶向治療，可以改變二葉主動(dòng)脈病變的臨床病程。
參考文獻(xiàn)
Junco-Vicente A, Del Río-García á, Martín M, Rodríguez I. Update in Biomolecular and Genetic Bases of Bicuspid Aortopathy. Int J Mol Sci. 2021 May 27;22(11):5694.
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《兇險(xiǎn)的主動(dòng)脈疾病，早發(fā)現(xiàn)、早治療是關(guān)鍵》
